La malaria sigue siendo una de las principales amenazas infecciosas, y las vacunas solo ofrecen una protección parcial. La fase hepática del parásito dura alrededor de 48 horas, y en ese tiempo las células T deben encontrar y destruir todos los hepatocitos infectados, porque de lo contrario la enfermedad se desarrolla. Antes se creía que las células se sentían atraídas hacia el foco de infección por señales químicas, pero faltaban pruebas directas. El trabajo va por un camino poco transitado: cerca hay estudios sobre la movilidad celular en canales y en microfluídica, pero nadie había convertido la red vascular viva del hígado en un grafo para analizar la búsqueda.
A los ratones se les administraron células T activadas y después se los infectó con esporozoítos del plasmodio de la malaria. Mediante microscopía de dos fotones se registraron a la vez el desplazamiento de las células T, la posición del parásito y la estructura de los sinusoides, teñidos con dextrano de rodamina. Las imágenes de los vasos se digitalizaron a mano en el programa Imaris y se convirtieron en un grafo: los vértices son los puntos de ramificación y las aristas son los segmentos de vaso, con un peso igual a su longitud. Luego, cada posición de la célula y del parásito se proyectó sobre el vértice más cercano del grafo. Para evaluar la atracción se desarrolló una métrica basada en el cambio de la ruta más corta hasta la zona infectada y se la comparó con el método clásico para el espacio abierto.
En los experimentos en espacio abierto, una pequeña fracción de las células T parecía atraída hacia el parásito, sobre todo con un tamaño medio del clúster. Pero al analizar el movimiento sobre el grafo de sinusoides, la cantidad de células atraídas y repelidas resultó igual, lo que indica que no hay un sesgo sistemático. Las simulaciones de búsqueda aleatoria mostraron que una célula T por volumen de visualización (alrededor de 62 500 células por hígado) encuentra la zona infectada en 12 horas en promedio, y en 48 horas con una probabilidad superior al 94%. Incluso sin atracción, 10 células forman un clúster junto al parásito en 6 horas, lo que pone en duda el modelo anterior de reclutamiento dirigido.
El trabajo muestra por primera vez que para buscar con eficacia un blanco raro en un tejido denso no hace falta atracción química: basta con el movimiento aleatorio por la red natural de vasos. Esto lo distingue de los estudios cercanos, que se centraban en la movilidad celular en canales artificiales o en el análisis del espacio abierto. El método de convertir la red vascular en un grafo abre el camino al análisis cuantitativo de las estrategias de búsqueda de las células inmunitarias en tejidos reales.
La metodología puede trasladarse a otros órganos y tipos celulares, por ejemplo a la búsqueda de células tumorales o de focos de inflamación. Habrá que automatizar la digitalización de los vasos y tener en cuenta la heterogeneidad de los tejidos. En perspectiva, esto permitirá predecir cuántas células inmunitarias se necesitan para controlar una infección en distintas condiciones.
Los resultados influirán en el desarrollo de vacunas contra la malaria y en la comprensión de la vigilancia inmunitaria en el hígado y en otros tejidos densos.
Comprobar si la búsqueda aleatoria se mantiene en células T inducidas por vacuna, y no por transferencia de células activadas. Ampliar el análisis a capas más profundas del hígado y a un mayor número de parásitos.
El trabajo relaciona la estructura espacial del tejido con la eficacia de la respuesta inmunitaria, algo que sigue siendo una cuestión abierta en inmunología. Muestra cómo las limitaciones del entorno pueden sustituir a los mecanismos activos de guiado y ofrece una herramienta para comprobarlo en otros sistemas.
La dimensión fractal del grafo de sinusoides resultó de alrededor de 1,7–2,0, menos que las tres dimensiones del hígado. Esto significa que las células T buscan su blanco en un espacio cuyas propiedades se parecen más a las de un plano que a las de un volumen, y por eso la búsqueda aleatoria funciona más rápido.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.