En un tren abarrotado, algunos pasajeros viajan en silencio y otros se abren paso hacia la salida apartando a los vecinos. En la sangre de cada persona van apareciendo células mutantes con la edad, y su destino se parece al de esos viajeros: la mayoría de los cambios son neutrales, como pasajeros que simplemente van sentados, pero algunos le dan ventaja a la célula y esta empieza a dividirse más rápido que las demás. Esa proliferación se llama hematopoyesis clonal y aumenta el riesgo de cáncer de sangre y de enfermedades del corazón. Antes los científicos buscaban mutaciones 'conductoras' concretas que empujan a la célula hacia adelante, pero en el nuevo trabajo tomaron otro camino: contaron a todos los 'pasajeros', es decir, las mutaciones neutrales que simplemente se acumulan con cada división.

Para ello tomaron genomas completos de sangre de 791 067 personas de dos grandes biobancos: el británico UK Biobank y el estadounidense All of Us. En lugar de buscar conductores conocidos, midieron la carga total de mutaciones pasajeras: cambios puntuales que aparecen en una sola persona y que casi con seguridad no afectan la supervivencia de la célula. Para filtrar el ruido técnico, dejaron solo las variantes respaldadas por 4–8 lecturas de una cobertura de 30x, lo que corresponde a un clon del tamaño de un cuarto o la mitad de las células sanguíneas. Luego quitaron el efecto de la edad, el sexo y el tabaquismo y obtuvieron un rasgo cuantitativo: cuánto está 'ensuciada' la sangre de una persona por mutaciones neutrales.

Al comparar ese rasgo con millones de variantes genéticas, los autores encontraron 81 regiones del genoma asociadas a la carga de mutaciones. 39 de ellas ya se conocían por estudios previos de hematopoyesis clonal, incluidos los genes TERT, TCL1A, ATM, CHEK2 y BCL2. Pero 42 resultaron nuevas: entre ellas NFE2, el principal factor de transcripción de la maduración de eritrocitos y plaquetas; MSANTD2, regulador de la adhesión de las células madre; PTPN7, una fosfatasa de la vía de señalización MAPK, y CD163, un receptor de macrófagos relacionado con la polarización antiinflamatoria. Un análisis aparte de variantes raras identificó 11 genes candidatos, y el más llamativo fue MBD2, una proteína que lee las marcas de metilo en el ADN. Las variantes dañinas en ese 'lector' aumentaban la carga de mutaciones tanto como las mutaciones somáticas en el 'escritor' DNMT3A o en la 'goma de borrar' TET2.

Al dividir a los participantes por sexo, los autores encontraron 14 loci nuevos, entre ellos el femenino RMND5B y el masculino OLIG3. El análisis por ascendencia en All of Us reveló el locus africano KAZN/TMEM51 y el de Asia oriental PTPRN2, con un efecto especialmente grande. La carga de mutaciones observada se asoció con más fuerza a neoplasias hematológicas y a la mortalidad que el riesgo poligénico calculado a partir de variantes conocidas. El análisis espacial detectó una agrupación geográfica: en unas regiones la carga de mutaciones es mayor que en otras, y eso no se explica por los ingresos, la calidad del aire ni la quimioterapia. Parece que entran en juego algunas exposiciones ambientales que aún no se han medido.

Ahora se entiende por qué unas personas acumulan clones más rápido que otras: las variantes heredadas en decenas de genes controlan el propio proceso de acumulación de mutaciones neutrales. En vez de buscar conductores, midieron la carga total de pasajeros, y eso permitió encontrar más loci con un tamaño de muestra menor que en investigaciones anteriores. Ya hoy se puede incorporar esa carga a los modelos de estratificación del riesgo de leucemia mieloide aguda y de otras enfermedades relacionadas con la edad. Y el enigma de la geografía nos recuerda que el tren de la expansión clonal avanza por vías que todavía no vemos del todo.

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