En la orquesta de nuestra inmunidad hay tres directores, y cada uno tiene su propia partitura. Uno ordena a los músicos tocar más bajo cuando aparece una amenaza en la sala; otro, en cambio, arma ruido; y el tercero dirige de tal manera que la sala se llena de sonido, pero nadie entiende para qué.
Estos directores viven en un mismo lugar del genoma, en la región HLA-II, que se encarga de cómo el sistema inmunitario reconoce a los intrusos. Los científicos sabían desde hacía tiempo que las variantes de esta región están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer y con la longevidad, pero no lograban entender cómo. La razón es que las señales se superponían unas a otras, como los sonidos de distintos instrumentos en un tutti.
Los investigadores tomaron datos genéticos de 6053 personas: longevos de más de cien años, personas sanas de mediana edad y pacientes con enfermedad de Alzheimer. Analizaron 24 651 variantes en una ventana de 1,15 millones de pares de bases y distinguieron siete haplotipos independientes, es decir, conjuntos de variantes que se heredan juntos. Tres de ellos, llamados Hap-B, Hap-R y Hap-Y, coincidieron con señales publicadas antes y se comprobaron en detalle.
Resultó que Hap-B es el director que apaga la orquesta. Aparecía con más frecuencia en las personas sanas y menos en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. En una cohorte independiente del Banco de Cerebros de los Países Bajos, los componentes de Hap-B se asociaron con una menor acumulación de proteína tau en las neuronas y con menos patología amiloide. Es decir, esta variante parece ayudar al cerebro a no llenarse de basura proteica.
Hap-R es el director que, por el contrario, aviva el incendio. Se asoció con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y con una menor probabilidad de llegar a los cien años. Y Hap-Y resultó el más extraño: aparecía más en personas sanas que en pacientes, pero al mismo tiempo se asociaba con una mayor activación de las células inmunitarias del cerebro, la microglía. Como si la orquesta tocara más fuerte, pero la música no por eso se volviera inquietante.
Antes no estaba claro cómo las numerosas variantes genéticas de la región HLA-II se agrupaban en haplotipos y cómo influían en las células inmunitarias del cerebro. Ahora se ha visto que en la región hay tres haplotipos independientes con efectos distintos. Esto explica por qué investigaciones anteriores daban resultados contradictorios: miraban notas sueltas, y no partituras completas.
Hoy este trabajo puede ayudar a desarrollar pruebas genéticas para evaluar el riesgo de enfermedad de Alzheimer y a seleccionar pacientes para inmunoterapia. Tres directores, tres partituras, y ahora sabemos quién toca qué música.
La región HLA-II ocupa 5 millones de pares de bases y contiene más de 200 genes relacionados con la inmunidad, lo que la convierte en el tramo más polimórfico del genoma humano.
La idea de que las variantes de los genes inmunitarios puedan determinar cómo el cerebro hace frente a la neurodegeneración dialoga con la novela «Cuarentena» de Greg Egan, donde las modificaciones genéticas influyen en las capacidades cognitivas y en la resistencia a las enfermedades.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.