El alzhéimer es heredable en un 70%, pero todavía no está claro cómo las variantes genéticas de la región más polimórfica del genoma, la región HLA-II, se traducen en diferencias en el funcionamiento del sistema inmunitario del cerebro. Junto a este trabajo, en el archivo hay estudios que relacionan los pliegues del cerebro, la fuerza de agarre, la respiración y la carrera con el riesgo de demencia, además de mapas de la edad cerebral y genes del alzhéimer a través de la atención. Este trabajo va por otro camino: no busca nuevas asociaciones en todo el genoma, sino que disecciona con precisión una sola región donde las señales de distintos estudios se superponen, y las conecta con la microglía y la neuropatología.
Los autores tomaron datos genéticos de 6053 personas: 443 personas longevas cognitivamente sanas mayores de 100 años, 3219 personas sanas de mediana edad y 2391 pacientes con alzhéimer. En una ventana de 1,15 millones de pares de bases alrededor de dos SNP conocidos asociados a la enfermedad, calcularon el desequilibrio de ligamiento para 24 651 variantes. Después, mediante agrupamiento por LD y análisis conjunto condicional COJO, aislaron siete haplotipos independientes. Tres de ellos, llamados Hap-B, Hap-R y Hap-Y, coincidieron con señales publicadas antes y se examinaron en detalle. Para cada haplotipo, los autores imputaron los alelos HLA-DRB1, HLA-DQA1 y HLA-DQB1 con resolución de dos campos y los compararon con marcadores inmunohistoquímicos de microglía en la corteza temporal de 96 donantes de cerebro.
Hap-B, portador de la variante protectora rs35472547 y del alelo DRB1*04, aparecía con más frecuencia en personas sanas y con menos en pacientes con alzhéimer, con una razón de momios de 0,77 para el alelo DRB1*04 al comparar a las personas longevas con los pacientes. En una cohorte independiente del Banco de Cerebros de los Países Bajos (513 pacientes y 248 controles), los componentes de Hap-B se asociaron con un estadio de Braak más bajo de patología tau (β=-0,49, FDR=0,042 para DQA1*03:01), así como con menos patología amiloide y de α-sinucleína. Hap-R, portador de la variante de riesgo rs9469112 y del alelo DRB1*01, se asoció con un mayor riesgo de alzhéimer y con una menor probabilidad de llegar a la longevidad. Hap-Y, portador de DRB1*15:01, resultó inesperadamente enriquecido en personas sanas frente a pacientes a nivel de alelos de dos campos (OR=0,79, P=0,0039 para DRB1*15:01), pero al mismo tiempo se asoció con una mayor inmunopositividad de HLA-II en la microglía (β=1,67, FDR=7,59×10⁻⁵ para DRB1*15:01).
El trabajo muestra que la región HLA-II contiene al menos tres haplotipos independientes con efectos distintos sobre el alzhéimer, la longevidad y la activación de la microglía. A diferencia de los estudios vecinos, que o bien buscaban asociaciones en todo el genoma o bien estudiaban SNP aislados, aquí por primera vez se resuelven sistemáticamente los haplotipos a nivel de alelos HLA-II y se vinculan con estados inmunitarios del cerebro. Esto permite separar las variantes protectoras y de riesgo dentro de una misma región y explica por qué investigaciones anteriores daban resultados contradictorios.
Los próximos estudios podrían incluir secuenciación de lecturas largas para detectar variantes estructurales en la región HLA-II, sobre todo en la estructura DR1, donde el efecto de Hap-R era más fuerte a nivel de la estructura ancestral y no de un alelo concreto. También harán falta análisis de expresión de HLA en la microglía resueltos por alelo y pruebas funcionales que demuestren la relación causal entre las variantes HLA y la eliminación de la proteína tau.
Los resultados pueden influir en la estratificación de pacientes en ensayos clínicos de terapias contra el alzhéimer, en especial las dirigidas al sistema inmunitario, y en el desarrollo de pruebas genéticas para evaluar el riesgo individual.
Comprobar las asociaciones de Hap-B, Hap-R y Hap-Y en cohortes más grandes y de orígenes más diversos, y realizar experimentos funcionales en microglía con distintos alelos HLA-II.
El trabajo se conecta directamente con un problema sin resolver de la neurogenética: cómo los polimorfismos de la región HLA-II, conocidos por los GWAS, se traducen en fenotipos celulares de la microglía y en neuropatología en el alzhéimer. También aborda la pregunta de por qué algunas personas llegan a los 100 años sin deterioro cognitivo pese a tener placas amiloides.
La región HLA-II ocupa 5 millones de pares de bases y contiene más de 200 genes relacionados con la inmunidad, lo que la convierte en el tramo más polimórfico del genoma humano.
La idea de que las variantes de los genes inmunitarios puedan determinar cómo el cerebro hace frente a la neurodegeneración dialoga con la novela «Cuarentena» de Greg Egan, donde las modificaciones genéticas influyen en las capacidades cognitivas y en la resistencia a las enfermedades.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.