El sistema inmunitario envejece de forma distinta en hombres y mujeres: en las mujeres la respuesta frente a las infecciones es más potente, pero también es mayor el riesgo de enfermedades autoinmunes. Antes se estudiaban el sexo y la edad por separado, y su interacción seguía siendo un enigma. Este trabajo se sitúa en la confluencia de la inmunología, la epigenética y la gerontología: ya se había mostrado cómo las células T aprenden a reconocer al enemigo, cómo los anticuerpos acumulan mutaciones útiles y cómo el reconocimiento celular cambia de forma gradual. Pero nadie había observado el destino de la X inactiva en células inmunitarias concretas durante el envejecimiento natural.
Los científicos tomaron el bazo de ratones híbridos F1 jóvenes (3 meses) y viejos (2 años), procedentes del cruce de dos líneas, B6 y CAS, cuyos genomas difieren cada 150 pares de bases. Esto permitió determinar, a partir del ARN y de la cromatina abierta, cuál de las dos X estaba activa y cuál en silencio, y medir la «fuga» de genes desde la cromosoma inactiva en cada célula. Para la comprobación en humanos se usaron datos del proyecto OneK1K: casi un millón de células de 975 donantes de entre 19 y 97 años.
Con la edad, en las células CD8 de memoria de las ratonas hembra el número de genes que se «despertaron» en la X inactiva creció más del doble en comparación con otras células. Esas células resultaron estar activadas, con aspecto efector y multiplicadas de forma clonal: en las hembras viejas, el 72% de esas células pertenecía a clones hiperexpandidos, mientras que en los machos solo el 8,7% de las células tenía aspecto efector. En las personas, la expresión de los genes que normalmente «escapan» a la inactivación aumentó con la edad solo en las mujeres y solo en las células CD8 de memoria, no en los hombres.
El trabajo muestra por primera vez que la inestabilidad de la X inactiva durante el envejecimiento no se reparte por igual entre todas las células, sino que se concentra en un tipo concreto: las células CD8 de memoria. A diferencia de estudios cercanos que analizaban la sangre en conjunto o marcadores aislados, aquí se logró vincular la «fuga» epigenética con la expansión clonal y con el estado funcional de las células. Esto explica por qué la inmunidad femenina, con la edad, se vuelve a la vez más fuerte y más peligrosa para el propio organismo.
Es posible que los genes «despertados» den a las células una ventaja para sobrevivir y multiplicarse, o bien al contrario: que la estimulación frecuente desestabilice la X silenciosa. Para distinguir entre estos escenarios hay que seguir el destino de clones concretos a lo largo del tiempo y comprobar cómo se comportan las células ante una infección o una inflamación crónica.
Los resultados influirán en la comprensión de las diferencias sexuales en el envejecimiento inmunitario, en el desarrollo de terapias para los trastornos inmunitarios asociados a la edad y en la interpretación de los datos sobre la salud de las mujeres.
Comprobar si la «fuga» se intensifica con las infecciones y la inflamación; averiguar qué genes concretos dan a las células su ventaja; desarrollar métodos para medir la X inactiva en personas al nivel de células individuales.
¿Por qué las mujeres sufren con más frecuencia enfermedades autoinmunes y por qué su sistema inmunitario envejece de forma distinta al de los hombres? Este trabajo relaciona las diferencias sexuales con la inestabilidad epigenética de un tipo celular concreto, y abre así el camino hacia la búsqueda de dianas moleculares para corregir los trastornos inmunitarios de la edad.
En las ratonas hembra, dentro de las células CD8 de memoria, la X inactiva se «despierta» con más frecuencia en los genes situados justo al comienzo de la cromosoma, como si allí se aflojara la cerradura que mantiene el silencio.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.