El envejecimiento celular se manifiesta en una serie de rasgos característicos comunes a distintas especies: inestabilidad del genoma, acortamiento de los telómeros, cambios epigenéticos y senescencia celular. Datos recientes apuntan a que las alteraciones en el propio núcleo de la célula podrían ser un nuevo sello del envejecimiento. Esto se ve con especial claridad en la progeria, un síndrome de envejecimiento prematuro causado por la acumulación de la proteína defectuosa prelamina A, que altera las propiedades mecánicas del núcleo. En el envejecimiento fisiológico la prelamina A no se acumula, pero las células muestran los mismos cambios nucleares que en la progeria. Un papel clave lo desempeña aquí la proteína SUN1, componente del complejo LINC que conecta el núcleo con el citoesqueleto. Un nivel elevado de SUN1 es característico tanto de la progeria como del envejecimiento normal, y su eliminación en ratones con progeria prolonga la vida y mejora el estado de los tejidos. Sin embargo, el mecanismo que vincula SUN1 con el envejecimiento seguía siendo desconocido. Este trabajo se sitúa en la intersección de los estudios sobre senescencia celular, mecanotransducción y factores sistémicos de la sangre: muestra cómo una proteína secretada pone en marcha un mecanismo intracelular de envejecimiento a través del puente nuclear.
Para averiguar cómo las células envejecidas influyen en las vecinas, los autores usaron una versión de cultivo de la parabiosis, es decir, el mantenimiento conjunto de animales jóvenes y viejos. Trataron fibroblastos jóvenes con medio procedente de células viejas y viceversa, y luego evaluaron la polarización celular: el movimiento del núcleo hacia atrás y la orientación del centrosoma en respuesta a la estimulación con ácido lisofosfatídico. Para identificar el inhibidor de la polarización, sometieron el medio de las células viejas a distintos tratamientos bioquímicos: calentamiento, diálisis, tratamiento con proteasas y con ARNasa. La composición proteica de los medios se comparó mediante espectrometría de masas con etiquetas de masa en tándem. Para estudiar el mecanismo de acción de ApoD se utilizó el silenciamiento de SUN1 con shRNA, inhibidores de la dineína y de la desacetilasa, así como la expresión de formas mutantes de SUN1 y de fragmentos de nesprina-2. El análisis transcriptómico se realizó por RNA-Seq y la accesibilidad de la cromatina se evaluó con ATAC-Seq. El efecto de ApoD sobre la regeneración muscular se comprobó en ratones con lesión muscular provocada por cloruro de bario.
El medio de los fibroblastos viejos suprimía la polarización de las células jóvenes, mientras que el de las jóvenes no mejoraba la polarización de las viejas. El inhibidor resultó ser una proteína: no atravesaba la diálisis, se destruía con el calentamiento y el tratamiento con proteasas, pero no con ARNasa. La espectrometría de masas reveló que en el medio de las células viejas el nivel de la proteína ApoD estaba elevado (2,9 veces). La ApoD recombinante, en concentraciones características del plasma, suprimía la polarización de los fibroblastos. ApoD no bloqueaba la acción del ácido lisofosfatídico, sino que provocaba cambios de larga duración: elevaba el nivel de la proteína SUN1 sin afectar a su ARNm, lo que indicaba una estabilización de la proteína. La supresión de SUN1 o la inhibición de la dineína y de la desacetilación de los microtúbulos anulaban el efecto de ApoD. La expresión de SUN1 de tipo silvestre, pero no de la mutante incapaz de unirse a las nesprinas, aumentaba la secreción de ApoD. El silenciamiento de la nesprina-2 reducía la expresión de Apod y alteraba la expresión de 356 genes; la restauración de la expresión del fragmento de nesprina-2 que se une a los microtúbulos, pero no a la actina, devolvía la expresión de Apod y la accesibilidad de la cromatina en el promotor del gen. El nivel elevado de SUN1 y el tratamiento con ApoD provocaban signos adicionales de envejecimiento: disminución de la lamina B1, reducción de la marca de histonas H3K9me3, caída del potencial de membrana mitocondrial y aumento de las especies reactivas de oxígeno. En el modelo murino, ApoD empeoraba la recuperación del músculo tras la lesión: la masa muscular y la fuerza de contracción única y tetánica eran menores que en los animales de control.
El trabajo muestra por primera vez que la proteína secretada ApoD y la proteína nuclear SUN1 forman un bucle de retroalimentación positiva que acelera el envejecimiento celular. A diferencia de estudios cercanos centrados en la epigenética, la senescencia celular o aspectos concretos de la mecanotransducción, este artículo conecta un factor sistémico de la sangre con un mecanismo intracelular a través del complejo LINC y los microtúbulos. Radicalmente nuevo es el hallazgo de una vía directa de regulación de la expresión génica por los microtúbulos a través del complejo LINC, y no mediante el citoesqueleto de actina, como se suponía antes. Esto cambia la idea que tenemos de la mecanotransducción y explica por qué el envejecimiento se acelera a partir de los 60 años: el bucle de retroalimentación puede sincronizar el envejecimiento de las células de un tejido.
En el futuro será importante averiguar qué pone en marcha el bucle ApoD-SUN1 durante el envejecimiento fisiológico. Es posible que el desencadenante sea la inflamación crónica, que estimula la producción de ApoD. Otra línea de trabajo es el estudio de las conexiones cruzadas entre la vía de los microtúbulos y otras vías mecanosensibles, por ejemplo, la que implica a la fosfolipasa cPLA2 y al ácido araquidónico. También habrá que comprobar si este bucle funciona en otros tipos de células y tejidos, y si es posible romperlo farmacológicamente para frenar el envejecimiento.
Los resultados pueden influir en la gerontología, la medicina regenerativa y la investigación de los factores sistémicos del envejecimiento. ApoD y SUN1 se convierten en dianas potenciales para la terapia de los trastornos asociados a la edad, en especial la debilidad muscular y la cicatrización lenta de las heridas.
Los próximos pasos incluyen identificar los desencadenantes del bucle ApoD-SUN1, comprobar su papel en otros tejidos y buscar inhibidores capaces de romper el bucle. También es necesario estudiar cómo los microtúbulos transmiten señales mecánicas a la cromatina.
El trabajo se relaciona directamente con un problema no resuelto de la gerontología: por qué el envejecimiento se acelera a una edad determinada y cómo los factores sistémicos coordinan el envejecimiento de distintos tejidos. El descubrimiento del bucle ApoD-SUN1 ofrece un mecanismo molecular concreto para explicar la sincronización del envejecimiento. Además, el artículo plantea qué otros genes se regulan mediante los microtúbulos a través del complejo LINC, lo que podría ser un principio general de la mecanotransducción.
La proteína ApoD (apolipoproteína D) se descubrió por primera vez como componente de las lipoproteínas de alta densidad, pero su función exacta fue un enigma durante mucho tiempo. Resultó que se produce en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y protege a las neuronas del estrés oxidativo. Ahora se ha descubierto que ApoD es además un factor de envejecimiento que las células viejas envían a las jóvenes para que estas también «envejezcan».
La idea de que el envejecimiento pueda transmitirse por la sangre recuerda a la novela de Aldous Huxley «Un mundo feliz», donde las personas envejecen y mueren según un calendario. En la realidad, el mecanismo resultó ser más sutil: no se trata simplemente de un «factor de envejecimiento» en la sangre, sino de un bucle de retroalimentación que se refuerza a sí mismo.
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