La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare dans laquelle les enfants vieillissent prématurément à cause d'une mutation du gène LMNA et de l'accumulation d'une protéine défectueuse, la progérine. La protéine p53 est le régulateur central de la sénescence cellulaire et de la protection contre les tumeurs, mais son activité excessive accélère le vieillissement. Des travaux antérieurs sur des cultures cellulaires ont montré que l'isoforme Δ133p53α, privée de ses 132 premiers acides aminés, agit comme un inhibiteur dominant négatif de p53 : elle réprime les gènes de la sénescence cellulaire (par exemple p21) tout en préservant l'activité des gènes de réparation de l'ADN. On ignorait toutefois si ce mécanisme fonctionne dans l'organisme entier. Ce travail se situe à l'écart des études voisines : à côté, on trouve des travaux sur la sénescence cellulaire, le cancer de la prostate et l'énergie noire, mais aucun prédécesseur direct sur Δ133p53α in vivo.
Les chercheurs ont créé des souris transgéniques portant l'allèle CAG-LSL-Δ133p53α au locus ROSA26, activé par la recombinase Cre après injection de tamoxifène. Ces souris ont été croisées avec le modèle de progéria LmnaG609G, porteur de la mutation humaine. L'expression de Δ133p53α a été induite à l'âge de 5 à 6 semaines. Quatre groupes de souris ont ensuite été comparés : expression induite de Δ133p53α (groupe 1), sans induction (groupe 2), avec Cre mais sans transgène (groupe 3) et sans les deux (groupe 4). Les paramètres évalués étaient la sénescence cellulaire (p21, p16, SA-β-gal), les dommages à l'ADN (γ-H2AX), l'inflammation (IL-6), l'histologie de l'aorte et de la peau, la cyphose par tomodensitométrie, la durée de vie et le transcriptome du cœur et des reins par RNA-seq. Les données GTEx sur l'expression de Δ133p53α et de CDKN1A dans la peau humaine ont également été analysées.
Chez les souris progériques, l'expression de Δ133p53α a diminué les taux de p21Waf1/Cip1, de p16Ink4a et de γ-H2AX dans l'aorte, la peau et les muscles squelettiques, et a ramené l'IL-6 sérique au niveau du type sauvage. Dans l'aorte, le nombre de cellules musculaires lisses et l'épaisseur de la média ont été restaurés ; dans la peau, l'épaisseur du derme et l'expression de Sox9 dans les follicules pileux l'ont été aussi. La durée de vie médiane est passée de 349 à 387 jours (gain de 11 %, P=0.0379) par rapport au groupe 3, et de 358 à 387 jours (P=0.0312) par rapport au groupe 4. La cyphose apparaissait plus rarement et plus tard. Le RNA-seq a révélé la répression de la voie p53 et des voies inflammatoires, l'activation de la phosphorylation oxydative dans le cœur et les reins, ainsi que de la glycolyse dans les reins. Chez les souris de type sauvage âgées de 26 à 28 mois, Δ133p53α a augmenté le nombre de cellules musculaires lisses dans l'aorte et l'épaisseur de la graisse blanche dermique, et diminué l'IL-6. Chez l'humain, dans la peau, le taux de Δ133p53α diminue avec l'âge tandis que CDKN1A augmente ; il existe une corrélation inverse entre les deux.
Ce travail démontre pour la première fois que Δ133p53α agit in vivo : elle ralentit le vieillissement et prolonge la vie sans augmenter le risque de tumeurs. Contrairement aux études voisines, qui portaient sur la sénescence cellulaire in vitro ou sur des aspects isolés de la progéria, on obtient ici un effet systémique à l'échelle de l'organisme entier. Cela confirme l'hypothèse selon laquelle une inhibition sélective du vieillissement dépendant de p53 pourrait être une stratégie sûre contre les maladies liées à l'âge. En outre, il est montré que Δ133p53α agit indépendamment du taux de progérine, ce qui ouvre la voie à une thérapie combinée avec des médicaments ciblant la progérine elle-même.
Le sujet pourrait évoluer vers une activation pharmacologique de Δ133p53α : deux composés capables d'augmenter son taux dans les cellules humaines ont déjà été identifiés. Une optimisation du protocole d'induction (plus précoce ou spécifique d'un tissu) est envisageable pour renforcer l'effet. L'étude de Δ133p53α dans d'autres modèles de maladies liées à l'âge, comme la neurodégénérescence ou la fibrose pulmonaire idiopathique, est également prometteuse.
Les résultats pourraient influencer le développement de traitements de la progéria et, à terme, les stratégies de ralentissement du vieillissement naturel chez l'humain. Ils fournissent aussi un nouvel outil pour étudier la sénescence cellulaire et le rôle de p53 dans le vieillissement.
Les prochaines étapes comprennent l'optimisation du calendrier et des modalités d'induction de Δ133p53α, la vérification de l'effet sur un modèle homozygote de progéria, ainsi que la mise au point d'activateurs pharmacologiques de cette isoforme pour des essais précliniques.
Ce travail rejoint un problème central de la gérontologie : comment séparer les fonctions bénéfiques et néfastes de p53. Il montre qu'une inhibition partielle et sélective de p53 via son isoforme naturelle peut ralentir le vieillissement sans cancérogenèse, ce qui était considéré jusqu'ici comme difficile à atteindre. Cela touche aussi la question de savoir quelles cibles en aval de p53 sont précisément responsables du vieillissement, et ouvre la voie à une modulation plus fine de la voie p53.
Δ133p53α doit son nom au fait qu'elle commence au 133e résidu d'acide aminé de p53, la lettre Δ (delta) désignant la délétion des 132 premiers acides aminés. Cette isoforme est naturellement présente dans les cellules humaines, et son taux chute avec l'âge.
Dans le roman d'Aldous Huxley « Le Meilleur des mondes », les humains vieillissent plus lentement grâce à des manipulations génétiques. Les travaux sur Δ133p53α vont dans la même direction, mais sans arrière-plan dystopique : l'objectif n'est pas l'immortalité, mais la prolongation d'une vie en bonne santé.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.