Un organisme vieillissant ressemble à un orchestre dont certains instruments se mettent à jouer plus fort que nécessaire. La console du chef d'orchestre, ici, c'est le complexe protéique mTORC1, qui pilote la croissance et le métabolisme de la cellule. Avec l'âge, ses signaux se dérèglent et, en réponse à des stimulations banales, le système immunitaire déclenche une réaction inflammatoire trop intense. La rapamycine, un médicament qui inhibe mTORC1, a été essayée comme un accordeur capable de baisser le volume des instruments déchaînés. Mais une question restait longtemps en suspens : n'allait-il pas étouffer aussi les sons utiles en même temps que le bruit, autrement dit provoquer un affaiblissement dangereux de l'immunité ?
Pour le vérifier, des souris âgées ont reçu pendant cinq mois un aliment contenant de la rapamycine microencapsulée. La dose était faible, seulement 14 parties par million dans l'aliment, ce qui correspond à environ 2,24 milligrammes par kilogramme de poids et par jour. Le groupe témoin recevait le même aliment avec une enveloppe vide. Les chercheurs ont ensuite compté les cellules immunitaires dans le sang, la moelle osseuse, la rate, les ganglions lymphatiques et la cavité abdominale. Résultat : la composition de l'orchestre n'avait pas changé, la proportion de monocytes, de neutrophiles et de lymphocytes B restait la même. Chez les lymphocytes T, seul un léger glissement vers les cellules mémoire s'est produit, ce qui concorde avec les données antérieures.
Ensuite, un autre groupe de souris a reçu un lipopolysaccharide, un composant bactérien qui déclenche une inflammation. Quatre heures plus tard, les animaux traités à la rapamycine avaient dans le sang nettement moins de signaux inflammatoires IL-12p40, IL-17A et IL-27. Dans le cerveau, au sein des cellules microgliales, qui y font office de gardiennes immunitaires, l'activité des gènes de l'inflammation Tnf-α, Il6 et Tlr2 avait diminué. En revanche, au repos, sans stimulus bactérien, les niveaux de ces signaux ne différaient pas de ceux du groupe témoin. Autrement dit, l'accordeur n'a pas touché aux instruments silencieux : il a seulement baissé le volume de ceux qui se mettaient à sonner trop fort en cas d'alerte.
Auparavant, on ignorait si une inhibition prolongée de mTORC1 chez des animaux âgés n'allait pas provoquer une immunosuppression dangereuse. On voit désormais qu'un régime de cinq mois à faible dose de rapamycine ne modifie pas la composition des principales cellules immunitaires, mais réduit l'accumulation liée à l'âge des lymphocytes T gamma-delta producteurs d'IL-17 et émousse la réaction de la microglie à un stimulus bactérien. Cela déplace l'attention de la question « la rapamycine supprime-t-elle l'immunité ? » vers celle de savoir « quels signaux précis elle réajuste ».
Ce profil de sécurité entretient l'intérêt porté à la rapamycine comme géroprotecteur potentiel. Mais une question reste ouverte : comment, exactement, les signaux venus des lymphocytes T gamma-delta périphériques modifient-ils la réactivité de la microglie ? Peut-être l'interleukine-17 agit-elle directement sur les récepteurs de la microglie, ou bien l'effet passe-t-il par le microbiote intestinal via l'axe intestin-cerveau. Si cela se confirme, de nouvelles cibles apparaîtront pour des médicaments capables de ralentir le vieillissement sans intervention brutale. L'accordeur apprend encore à distinguer les instruments, mais il est déjà clair qu'il sait travailler avec délicatesse.
La rapamycine a été découverte dans un échantillon de sol de l'île de Pâques et nommée d'après le nom local de l'île, Rapa Nui. Elle était initialement utilisée comme antifongique, et ses propriétés immunosuppressives ont été découvertes plus tard.
L'idée d'un médicament qui ralentit le vieillissement sans casser l'organisme fait écho au motif du géroprotecteur « doux » dans le roman de Bruce Sterling « La Schismatrice », où la prolongation de la vie s'obtient par un réglage fin de la biologie plutôt que par une intervention brutale.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.