Une protéine ressemble à un collier de perles – les acides aminés – qui se replie en une forme bien précise, et c'est cette forme qui détermine son rôle dans la cellule. Les concepteurs de protéines déplacent les perles pour obtenir la forme voulue, mais le nombre de combinaisons est immense. Le réseau de neurones LigandMPNN ne propose qu'une variante à la fois, un peu comme quelqu'un qui assemble un puzzle et qui, dès le premier essai, place la pièce au mauvais endroit.

La nouvelle méthode RosettaSearch utilise un grand modèle de langue comme générateur d'idées. Le modèle propose de nombreuses séquences modifiées, et le programme RosettaFold3 vérifie rapidement dans quelle mesure chacune se replie en la structure cible. La recherche s'effectue sous un budget de calcul serré : comme un cuisinier qui goûte son plat, ajoute une pincée de sel, goûte à nouveau – et ainsi de suite jusqu'à la perfection. Lors d'un test sur 400 protéines pour lesquelles LigandMPNN avait donné des variantes ratées, RosettaSearch a trouvé des améliorations dans 18 à 68 % des cas, et le succès global a été multiplié par 2,5. La méthode fonctionne aussi sur des structures entièrement nouvelles, générées par ordinateur.

Fait intéressant, la qualité des améliorations augmente avec la « capacité de raisonnement » du modèle : les versions plus puissantes (o4-mini et Gemini-3) s'en sortent mieux. On peut aussi ajouter la vision : le modèle regarde une image de la structure prédite de la protéine et en tient compte lors de la génération. C'est la première grande démonstration que les modèles de langue peuvent servir d'optimiseurs pour la conception de protéines, sans apprentissage laborieux.