À l'extrémité de chaque chromosome se trouve un capuchon fait de lettres d'ADN répétées : le télomère. Pendant longtemps, on l'a mesuré comme une longueur moyenne sur l'ensemble des chromosomes, un peu comme on jugerait une bibliothèque à l'épaisseur moyenne de ses livres. Mais chez l'humain, trois extrémités (17p, 20q et 12p) sont systématiquement plus courtes que les autres, et ce sont justement celles qui sont le plus souvent associées à des cassures du génome. La moyenne cachait ces différences.
Le nouvel outil TeloXplorer lit chaque extrémité de chromosome séparément, tel un archiviste qui range les parchemins non pas sur une étagère commune, mais par nom. Il travaille sur les longues lectures, ces fragments d'ADN que le séquenceur délivre d'un seul tenant plutôt que par petits morceaux. Le programme repère les répétitions télomériques, détermine la frontière entre le télomère et la région adjacente, puis mesure d'un coup trois paramètres : la longueur, les variants de répétitions et le niveau de marques chimiques (la méthylation).
Un test sur la lignée cellulaire HG002 l'a montré : les longueurs de télomères varient de 0,66 à 9,61 milliers de paires de bases selon l'extrémité du chromosome et selon la version parentale. Des trios familiaux ont confirmé que les répétitions variantes se transmettent selon les lois de Mendel, et que la méthylation est attachée aux répétitions TAR1. L'analyse de 232 personnes a révélé que la diversité des variants est plus élevée dans les populations africaines que dans les populations non africaines, trace d'une sortie ancienne d'Afrique.
On ne peut plus décrire les télomères par une seule longueur moyenne. L'architecture héritée des extrémités de chromosomes fixe le cadre dans lequel se produisent les changements liés au vieillissement et aux maladies. Pour les chercheurs qui étudient le vieillissement et le cancer, cela signifie passer de mesures globales à des mesures extrémité par extrémité. On peut déjà chercher quelles extrémités de chromosomes prédisent le risque de cancer ou la vitesse du vieillissement, à condition d'appliquer l'outil à des cohortes disposant de données cliniques.
Revenons à la bibliothèque : nous savons maintenant que chaque livre a sa propre épaisseur, sa propre police et ses propres annotations en marge. Ces inscriptions se transmettent, mais se lisent différemment selon les familles. Les déchiffrer, c'est comprendre pourquoi certains livres s'usent plus vite que d'autres.
Les télomères humains contiennent des répétitions TTAGGG, mais chez l'arabidopsis elles sont un peu plus longues : TTTAGGG. Chez la levure, en revanche, les répétitions sont si irrégulières qu'on les décrit comme TG₁₋₃, c'est-à-dire de un à trois guanines consécutives.
Dans le roman « Le Guide du voyageur galactique » de Douglas Adams, les héros cherchent la question dont la réponse est « 42 ». Les télomères aussi conservent une histoire codée, mais au lieu du nombre 42, ils renferment des variants de répétitions qui ne peuvent être lus qu'avec des lectures longues et le bon outil.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.