Le vieillissement du cerveau reste l'une des énigmes les plus coriaces de la neurobiologie. L'accumulation de cellules sénescentes, qui cessent de se diviser et libèrent des molécules inflammatoires, passe pour un mécanisme majeur des maladies liées à l'âge, mais on ignorait comment cela se déroule précisément dans un cerveau, où les neurones ne se divisent presque pas. À côté de ce travail, l'archive héberge des études qui abordent le vieillissement cellulaire par les paysages épigénétiques, la forme des mitochondries ou la perte de volume cérébral dans la maladie d'Alzheimer. La présente recherche fait bande à part : elle relie le stress télomérique au métabolisme énergétique des neurones, à l'échelle du cerveau entier comme à celle des cellules prises une par une.
Les auteurs ont utilisé des souris knock-out pour le gène Terc, qui code le composant ARN de la télomérase. Chez ces animaux, les télomères se raccourcissent à chaque génération, ce qui reproduit un vieillissement accéléré. Pour dresser le portrait moléculaire du cerveau vieillissant, ils ont réalisé un séquençage de l'ARN et une spectrométrie de masse des protéines de l'hippocampe chez des souris de cinq mois de la troisième génération (G3). La fonction mitochondriale a été évaluée par la consommation d'oxygène de mitochondries isolées sur une plateforme Seahorse, et le statut énergétique par les niveaux d'ATP, d'ADP et d'AMP en chromatographie liquide à haute performance. En complément, des neurones primaires ont été cultivés et l'on y a mesuré les espèces réactives de l'oxygène, le potentiel membranaire et la viabilité.
L'analyse protéomique a mis en évidence 433 protéines exprimées de façon différentielle, et la voie la plus significativement réprimée s'est révélée être celle de la phosphorylation oxydative. L'activité des complexes II, III et IV de la chaîne respiratoire dans l'hippocampe diminuait d'environ 20%, et chez des souris de neuf mois de la deuxième génération, le niveau d'ATP et la charge énergétique des cellules chutaient. La mort des neurones, en revanche, était quasi absente : seul dans le subiculum et la cinquième couche du cortex le nombre de cellules baissait de quelques pour cent. En culture, les neurones accumulaient des mitochondries produisant davantage d'espèces réactives de l'oxygène et affichant un niveau d'ATP réduit, tout en conservant une respiration et une réponse à la stimulation normales.
Ce travail montre que la dysfonction mitochondriale liée au vieillissement télomérique apparaît avant l'effondrement énergétique et la mort des neurones. Contrairement aux études voisines, qui s'intéressent à l'épigénétique ou à la morphologie cellulaire, celle-ci suit le déficit énergétique depuis les modifications moléculaires jusqu'à ses conséquences fonctionnelles dans des régions précises du cerveau. L'accent se déplace donc des stades tardifs de la neurodégénérescence vers des étapes précoces, potentiellement réversibles.
L'étape suivante pourrait être la recherche des mécanismes compensatoires qui maintiennent le niveau d'ATP chez les jeunes souris malgré les défauts de la chaîne respiratoire. Il s'agit probablement d'un renforcement de la glycolyse ou d'un recours au lactate fourni par les astrocytes. Si l'on parvient à identifier ces mécanismes, leur stimulation pourrait retarder la crise énergétique dans le cerveau vieillissant.
Ces résultats comptent pour la gérontologie, la neurologie et la mise au point de sénolytiques, car ils désignent les mitochondries comme une cible précoce. Ils peuvent aussi aider à interpréter les biomarqueurs du vieillissement cérébral.
Il faut vérifier si le défaut mitochondrial persiste dans les modèles de maladie d'Alzheimer et s'il est possible de l'inverser par voie pharmacologique.
Pour la neurobiologie du vieillissement, une question cruciale reste sans réponse : pourquoi certains neurones survivent-ils des décennies tandis que d'autres meurent dans les mêmes conditions ? Ce travail relie la vulnérabilité régionale à la réserve énergétique, ce qui pourrait expliquer la sélectivité de la neurodégénérescence.
Le cerveau ne représente qu'environ 2% de la masse corporelle, mais consomme près de 20% de tout l'oxygène. Une baisse de 20% de l'activité des mitochondries dans un tel organe équivaut à une légère hypoxie.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.