Le système immunitaire vieillit différemment chez les hommes et chez les femmes : les femmes répondent plus fortement aux infections, mais présentent un risque plus élevé de maladies auto-immunes. Jusqu'ici, le sexe et l'âge étaient étudiés séparément, et leur interaction restait mystérieuse. Ce travail se situe au carrefour de l'immunologie, de l'épigénétique et de la gérontologie : des études voisines ont déjà montré comment les lymphocytes T apprennent à reconnaître l'ennemi, comment les anticorps accumulent des mutations utiles et comment la reconnaissance cellulaire bascule progressivement. Mais personne n'avait examiné le devenir du chromosome X inactif dans des cellules immunitaires individuelles au cours du vieillissement naturel.
Les scientifiques ont prélevé la rate de souris hybrides F1 jeunes (3 mois) et âgées (2 ans), issues du croisement de deux lignées, B6 et CAS, dont les génomes diffèrent tous les 150 paires de bases. Cela a permis, à partir de l'ARN et de la chromatine ouverte, de déterminer lequel des deux chromosomes X est actif et lequel est silencieux, et de mesurer la « fuite » des gènes du chromosome inactif dans chaque cellule. Pour la validation chez l'humain, ils ont utilisé les données du projet OneK1K : près d'un million de cellules provenant de 975 donneurs âgés de 19 à 97 ans.
Avec l'âge, dans les cellules T CD8 mémoire des souris femelles, le nombre de gènes « réveillés » sur le chromosome X inactif a plus que doublé par rapport aux autres cellules. Ces cellules se sont révélées activées, de type effecteur et issues d'une prolifération clonale : chez les femelles âgées, 72 % de ces cellules appartenaient à des clones hyperproliférés, alors que chez les mâles, seulement 8,7 % des cellules étaient de type effecteur. Chez l'humain, l'expression des gènes qui habituellement « échappent » à l'inactivation augmentait avec l'âge uniquement chez les femmes, dans les cellules T CD8 mémoire, et non chez les hommes.
Ce travail montre pour la première fois que l'instabilité du chromosome X inactif lors du vieillissement n'est pas uniforme dans toutes les cellules, mais concentrée dans un type précis : les cellules T CD8 mémoire. Contrairement aux études voisines, qui portaient sur le sang entier ou sur des marqueurs isolés, celle-ci parvient à relier la « fuite » épigénétique à l'expansion clonale et à l'état fonctionnel des cellules. Cela explique pourquoi l'immunité féminine devient, avec l'âge, à la fois plus forte et plus dangereuse pour l'organisme lui-même.
Il est possible que les gènes « réveillés » confèrent aux cellules un avantage de survie et de prolifération, ou au contraire qu'une stimulation fréquente ébranle le chromosome silencieux. Pour départager ces scénarios, il faudra suivre le devenir de clones individuels dans le temps et vérifier le comportement des cellules lors d'une infection ou d'une inflammation chronique.
Ces résultats influenceront la compréhension des différences entre les sexes dans le vieillissement immunitaire, l'élaboration de traitements contre les troubles immunitaires liés à l'âge et l'interprétation des données sur la santé des femmes.
Vérifier si la « fuite » s'accentue lors d'infections et d'inflammations ; déterminer quels gènes précis donnent un avantage aux cellules ; mettre au point des méthodes pour mesurer le chromosome X inactif chez l'humain à l'échelle de la cellule unique.
Pourquoi les femmes souffrent-elles plus souvent de maladies auto-immunes et pourquoi leur immunité vieillit-elle autrement que celle des hommes ? Ce travail relie les différences entre les sexes à l'instabilité épigénétique d'un type cellulaire précis, ouvrant la voie à la recherche de cibles moléculaires pour corriger les troubles immunitaires liés à l'âge.
Chez les souris femelles, dans les cellules T CD8 mémoire, le chromosome X inactif se « réveille » plus souvent au niveau des gènes situés tout au début du chromosome, comme si la serrure qui verrouille le silence s'y relâchait.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.