Une cellule âgée ressemble à une maison dont une pièce est restée fermée à clé pendant des décennies : la porte est close, la lumière éteinte, et tout le monde a oublié ce qu'elle contient. Chez les mammifères femelles, cette pièce verrouillée, c'est le chromosome X inactif : l'une des deux copies, que la cellule a éteinte dès les premiers stades du développement pour éviter une double dose de gènes. Mais avec l'âge, la serrure commence à se desceller, et les gènes de cette pièce se font de nouveau entendre.
C'est précisément ce qu'ont découvert des scientifiques en comparant les cellules immunitaires de jeunes souris et de souris âgées. Ils ont prélevé la rate d'animaux âgés de 3 mois et de 2 ans, puis ont suivi quels gènes s'activent sur le chromosome X silencieux dans chaque cellule prise individuellement. Pour cela, ils ont exploité les différences génétiques naturelles entre deux lignées de souris : chez elles, chaque chromosome X est marqué par ses propres variants géniques, ce qui permet de voir quelle copie est active et quelle copie est silencieuse. Il est apparu que dans les cellules mémoire CD8, celles qui gardent le souvenir des infections passées et attaquent rapidement lors d'une nouvelle rencontre, le nombre de gènes « réveillés » chez les femelles âgées avait plus que doublé par rapport aux autres cellules.
Ces cellules n'étaient pas de simples « fuites » aléatoires. Elles étaient activées, semblables à des cellules effectrices déjà engagées dans le combat, et se multipliaient activement. Tout porte à croire que les gènes réveillés donnent un avantage aux cellules : elles survivent plus longtemps, se divisent plus souvent et occupent un espace de plus en plus grand. Chez l'humain, la même image apparaît dans les données de près d'un millier de donneurs âgés de 19 à 97 ans : l'expression des gènes qui habituellement « échappent » à l'inactivation augmentait avec l'âge uniquement chez les femmes dans les cellules mémoire CD8, mais pas chez les hommes.
Pourquoi est-ce important ? On savait déjà que l'immunité des femmes est plus forte, mais on ignorait pourquoi, avec l'âge, cela conduit à des maladies différentes. Le chromosome X inactif était surtout étudié dans des tissus entiers ou dans des conditions artificielles, et le tableau restait flou. Aujourd'hui, on voit que l'instabilité se concentre dans un type cellulaire précis, et qu'elle est liée à leur expansion clonale et à leur état fonctionnel. Cela explique pourquoi l'immunité féminine, avec l'âge, devient à la fois plus forte et plus dangereuse pour l'organisme lui-même.
D'ores et déjà, ces connaissances aident à expliquer pourquoi les infections et les maladies auto-immunes évoluent différemment chez les femmes, et elles indiquent quelles cellules étudier pour prédire les risques liés à l'âge. Peut-être les gènes « réveillés » donnent-ils aux cellules un avantage de survie et de multiplication, ou peut-être est-ce l'inverse : une stimulation fréquente qui ébranle le chromosome silencieux. Pour départager ces scénarios, il faudra suivre le destin de clones individuels dans le temps et vérifier comment les cellules se comportent lors d'une infection ou d'une inflammation chronique. Mais une chose est déjà claire : une pièce fermée à clé ne le reste pas éternellement, et ce qui en sort modifie le fonctionnement de toute la maison.
Chez les souris femelles, dans les cellules T CD8 mémoire, le chromosome X inactif se « réveille » plus souvent au niveau des gènes situés tout au début du chromosome, comme si la serrure qui verrouille le silence s'y relâchait.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.