Une cellule centenaire ressemble à une maison où l'on n'éteint pas la lumière pour économiser, mais où on la passe en mode éclairage de secours : les ampoules faiblissent, mais la vie continue de palpiter. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ces maisons-neurones se rencontrent dans la moelle épinière, et pour la première fois, des chercheurs ont vu comment elles basculent dans ce régime.
Les chercheurs ont prélevé des échantillons congelés dans trois zones : le cortex moteur, les segments cervical et lombaire de la moelle épinière. Ils ont d'abord mesuré l'activité de centaines de gènes à l'aide de panels NanoString. Puis, sur des coupes voisines, ils ont appliqué la protéomique spatiale GeoMx : un laser découpait des zones autour de motoneurones individuels, marqués par des anticorps fluorescents, et les protéines de chaque zone étaient recueillies pour une analyse quantitative. Au total, environ 3500 neurones ont été traités.
Dans le cortex moteur, la SLA avec TDP-43 activait les gènes de la réponse immunitaire et réprimait ceux des synapses. Dans la moelle épinière, la SLA sans TDP-43 modifiait les gènes des récepteurs immunitaires et du métabolisme, tandis que la SLA avec TDP-43 activait en plus les gènes du cycle cellulaire et du vieillissement. La protéomique spatiale l'a confirmé : dans la moelle épinière, les neurones se comportaient comme des cellules sénescentes dans les deux formes de SLA, ce qui n'était pas le cas dans le cortex.
Les neurones sénescents sont rares : dans le cerveau humain, ils ne représentent que 2 à 3 % de toutes les cellules. Pour attraper ces cellules isolées, il fallait mesurer les protéines dans des neurones individuels, et non dans un fragment de tissu où leur signal se perd parmi des milliers d'autres cellules. Ce travail montre que la sénescence des motoneurones pourrait être un dénominateur commun aux différentes formes de SLA, même en l'absence de TDP-43 pathologique. Il se distingue ainsi des études voisines, qui relient surtout les changements cérébraux à l'accumulation de protéines précises. Ici, pour la première fois, on voit au niveau de neurones individuels que le programme de sénescence s'active dans la moelle épinière indépendamment de TDP-43, alors que dans le cortex, il ne s'active qu'en sa présence. Ce contraste régional suggère que la maladie peut suivre différents scénarios selon les régions du système nerveux.
Si la sénescence des neurones les rend réellement vulnérables, on pourrait tenter de ralentir la maladie en éliminant les cellules sénescentes ou en supprimant leurs signaux inflammatoires. Dans les modèles de maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ces approches ont déjà amélioré l'état des animaux. Pour la SLA, ce n'est encore qu'une hypothèse, mais elle est testable : il suffit de comparer l'effet des sénolytiques (médicaments qui tuent les cellules sénescentes) sur des motoneurones en culture ou chez des souris portant des mutations responsables de la SLA. On peut soit reconstruire la maison à l'éclairage de secours, soit la laisser telle quelle, mais si l'on apprend à lui rendre une lumière vive, ses occupants auront une chance.
Les neurones sénescents sont rares : dans le cerveau humain, ils ne représentent que 2 à 3 % de toutes les cellules. Pour attraper ces cellules isolées, il a fallu mesurer les protéines dans des neurones individuels, et non dans un morceau de tissu où leur signal se perd parmi des milliers d'autres cellules.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.