La sclérose latérale amyotrophique (SLA) détruit les motoneurones qui commandent les mouvements. Dans environ 97 % des cas, on trouve des amas de la protéine TDP-43 dans les cellules, mais chez une partie des patients dont la maladie évolue longtemps, ces amas sont absents. Pourquoi certains neurones meurent-ils tandis que d'autres tiennent bon pendant des années ? La question restait sans réponse. Ce travail s'inscrit parmi les recherches qui traquent les traces moléculaires de la maladie dans le cerveau, dans la démence et d'autres neurodégénérescences, mais il se concentre sur un groupe rare : des vétérans atteints de SLA sans mutation génétique évidente. Cette approche permet de voir ce qui se passe dans les cellules quand la maladie se développe de façon sporadique, et non à cause d'un gène défectueux connu.
Les chercheurs ont prélevé des échantillons congelés et inclus en paraffine de trois zones : le cortex moteur, les segments cervical et lombaire de la moelle épinière. Ils ont d'abord mesuré l'activité de centaines de gènes à l'aide de panels NanoString. Puis, sur des coupes voisines, ils ont appliqué la protéomique spatiale GeoMx : un laser découpait des zones autour de motoneurones individuels, marqués par des anticorps fluorescents, et les protéines de chaque zone étaient recueillies pour une analyse quantitative. Au total, environ 3500 neurones ont été traités. Pour distinguer l'effet de la TDP-43 phosphorylée de celui de la quantité totale de protéine, les chercheurs ont calculé pour chaque neurone l'écart de son signal par rapport à la moyenne du cas, puis ont confronté ces écarts aux niveaux des autres protéines.
Dans le cortex moteur, la SLA avec TDP-43 activait les gènes de la réponse immunitaire et réprimait ceux des synapses. Dans la moelle épinière, la SLA sans TDP-43 modifiait les gènes des récepteurs immunitaires et du métabolisme, tandis que la SLA avec TDP-43 activait en plus les gènes du cycle cellulaire et du vieillissement. La protéomique spatiale l'a confirmé : dans la moelle épinière, les neurones se comportaient comme des cellules sénescentes dans les deux formes de SLA, ce qui n'était pas le cas dans le cortex. Mieux : dans le segment lombaire, chez les patients sans TDP-43, le lien entre les programmes du cycle cellulaire et du métabolisme, normalement négatif (coefficient de corrélation −0,97), s'est affaibli jusqu'à −0,20. Autrement dit, les neurones ne séparaient plus clairement ces programmes. La TDP-43 phosphorylée remaniait les réseaux protéiques du neurone plus fortement que la TDP-43 totale : elle était associée à 4 à 5 fois plus de protéines dont le comportement ne change qu'en présence de la maladie.
Ce travail montre que le vieillissement des motoneurones pourrait être un dénominateur commun aux différentes formes de SLA, même en l'absence de TDP-43 pathologique. Cela le distingue des études voisines, qui relient surtout les changements cérébraux à l'accumulation de protéines précises. Ici, pour la première fois au niveau de neurones individuels, on voit que le programme de vieillissement s'active dans la moelle épinière indépendamment de la TDP-43, et dans le cortex uniquement en sa présence. Ce contraste régional suggère que la maladie peut suivre différents scénarios selon les régions du système nerveux.
Si le vieillissement des neurones les rend réellement vulnérables, on pourrait tenter de ralentir la maladie en éliminant les cellules sénescentes ou en bloquant leurs signaux inflammatoires. Dans les modèles de maladie d'Alzheimer et de Parkinson, de telles approches ont déjà amélioré l'état des animaux. Pour la SLA, ce n'est encore qu'une hypothèse, mais elle est testable : il suffit de comparer l'effet des sénolytiques (médicaments qui tuent les cellules sénescentes) sur des motoneurones en culture ou chez des souris portant des mutations responsables de la SLA.
Les résultats pourraient influencer le développement de médicaments contre la SLA, en déplaçant l'attention du nettoyage de la TDP-43 vers le maintien de la santé des neurones vieillissants. Ils sont aussi utiles pour comprendre d'autres maladies où les neurones résistent longtemps à la mort, comme la maladie d'Alzheimer.
Il faut vérifier si les motoneurones sénescents libèrent réellement des molécules inflammatoires et s'il est possible de les éliminer sans danger dans des modèles de SLA. Il faudrait aussi comprendre pourquoi, dans le cortex, le vieillissement est lié à la TDP-43, alors que ce n'est pas le cas dans la moelle épinière.
En neurodégénérescence, une question reste ouverte : pourquoi certains neurones meurent-ils vite et d'autres vivent-ils des années, malgré un fond génétique identique ? Ce travail relie la survie au vieillissement, mais n'explique pas ce qui déclenche le programme de vieillissement en l'absence de mutations. La clé réside peut-être dans un stress chronique ou dans l'accumulation de dommages invisibles à la coloration classique.
Les neurones sénescents sont rares : dans le cerveau humain, ils ne représentent que 2 à 3 % de toutes les cellules. Pour attraper ces cellules isolées, il a fallu mesurer les protéines dans des neurones individuels, et non dans un morceau de tissu où leur signal se perd parmi des milliers d'autres cellules.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.