Le vieillissement s'accompagne d'un déclin des lysosomes, ces stations cellulaires de recyclage qui ont besoin d'un milieu acide pour fonctionner. C'est la V-ATPase qui gère leur acidification, mais son activité chute avec l'âge, et l'on ne connaissait jusqu'ici aucune molécule naturelle capable de l'activer directement. On sait par ailleurs que la composition du microbiote intestinal influence le rythme du vieillissement, mais les signaux moléculaires précis allant des bactéries aux cellules hôtes restaient flous. Ce travail comble cette lacune en reliant le peptidoglycane microbien à la fonction lysosomale.
Les chercheurs sont partis d'une observation : chez les vers vieillissants, des bactéries non digérées s'accumulent dans l'intestin, et chez les souris, le taux de lysozyme, l'enzyme qui décompose la paroi bactérienne, baisse avec l'âge. Ils ont ensuite ajouté du peptidoglycane purifié à la nourriture des vers et des souris, puis mesuré la durée de vie et les paramètres fonctionnels. Pour élucider le mécanisme, ils ont utilisé la co-immunoprécipitation couplée à la spectrométrie de masse afin de trouver les protéines qui se lient au peptidoglycane, et ont vérifié leur interaction par immunoprécipitation. L'activité de la V-ATPase a été évaluée par la libération de phosphate, et l'acidification des lysosomes au moyen de colorants sensibles au pH.
L'ajout de peptidoglycane prolongeait la durée de vie médiane des vers de 10 %, et celle des souris de 9,7–11 % selon le sexe, la durée de vie maximale augmentant encore davantage (jusqu'à 21 % chez les mâles). Chez les animaux âgés, la mobilité, la force de préhension et l'état du pelage s'amélioraient. Le peptidoglycane se localisait dans les lysosomes et renforçait leur acidification, tandis que dans les cellules il augmentait l'activité des cathepsines, des enzymes lysosomales. La spectrométrie de masse a révélé une liaison directe du peptidoglycane aux sous-unités du domaine V1 de la V-ATPase, en particulier avec VHA-13/ATP6V1A. L'inhibiteur de la V-ATPase, la bafilomycine A1, annulait totalement l'effet, et chez les vers porteurs d'une mutation de la sous-unité vha-12, le peptidoglycane ne prolongeait pas la vie.
Ce travail montre pour la première fois qu'un composant structurel de la paroi bactérienne sert d'activateur direct de la pompe à protons lysosomale chez les eucaryotes. Cela élargit notre compréhension du rôle du microbiote : les bactéries ne sont pas seulement une source de métabolites ou de stimulants immunitaires, mais aussi des fournisseuses de molécules qui soutiennent l'infrastructure intracellulaire. La découverte de l'axe « intestin – lysosomes » explique pourquoi la baisse du lysozyme avec l'âge peut influencer le vieillissement de tissus éloignés, et fait du peptidoglycane le premier agoniste naturel de la V-ATPase doté d'un potentiel géroprotecteur.
Les prochaines étapes comprennent la détermination du fragment minimal actif du peptidoglycane et l'analyse structurale du complexe avec la V-ATPase, peut-être par cryomicroscopie électronique. Il faudra cartographier la spécificité tissulaire de l'absorption et des effets, ainsi qu'étudier le lien avec les voies connues de la longévité (mTOR, AMPK). Tester la tolérance et l'efficacité du peptidoglycane chez l'humain est prometteur, ce qui pourrait mener à la création d'une nouvelle classe de géroprotecteurs à base de composants bactériens.
Ces résultats pourraient influencer la mise au point d'interventions anti-âge, les stratégies de maintien de la santé intestinale et les approches thérapeutiques des dysfonctions lysosomales dans les maladies neurodégénératives.
Il faut déterminer quels fragments précis du peptidoglycane sont actifs, et vérifier si une prise orale de peptidoglycane augmente le taux d'acide N-acétylmuramique dans le sang humain et améliore la fonction lysosomale.
Ce travail relie le déclin lié à l'âge de la fonction lysosomale à un manque de signal microbien, ce qui ouvre une nouvelle approche du problème de la dysfonction lysosomale dans le vieillissement et les maladies liées à l'âge. Reste à savoir dans quelle mesure ce mécanisme est universel selon les tissus et les espèces, et comment il interagit avec les autres voies de régulation de la longévité.
Le peptidoglycane, c'est précisément la molécule qui constitue la paroi des bactéries, et c'est elle que reconnaissent nos récepteurs immunitaires innés pour déclencher l'inflammation. Il s'avère désormais qu'elle peut aussi agir comme un « tonique moléculaire » pour les lysosomes.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.