Le système nerveux sympathique innerve pratiquement chaque organe et maintient l'homéostasie tissulaire tout au long de la vie. Avec l'âge, de nombreux tissus, dont la peau, la moelle osseuse, le cœur et le thymus, subissent une perte d'innervation sympathique, que l'on associe à un défaut de régénération. On ignorait toutefois si cette dénervation reflétait la mort des neurones eux-mêmes ou la dégradation du tissu cible qui soutient les axones périphériques. En outre, les différences entre les sexes dans le vieillissement du système sympathique, malgré un dimorphisme sexuel bien connu de la régulation végétative, n'avaient pratiquement pas été étudiées. Ce travail se situe à l'écart des recherches voisines : à côté, on trouve des travaux sur les cartes du vieillissement cérébral, les effets quantiques et la sénescence cellulaire, mais aucun voisin direct sur l'innervation sympathique cutanée.
Les auteurs ont utilisé des souris de la lignée C57BL/6JNia âgées de 2 à 20 mois. Les nerfs sympathiques cutanés ont été visualisés par immunomarquage de la tyrosine hydroxylase (TH) sur coupes épaisses et préparations whole-mount. Pour la quantification, ils ont eu recours à l'apprentissage automatique et à la reconstruction tridimensionnelle : mesure de la distance entre le nerf et le follicule, et du volume nerveux dans un rayon de 5 µm autour du follicule. Les neurones projetant vers la peau ont été marqués par un virus rétrograde AAV-retro injecté par voie intradermique. Pour tester le rôle du NGF, ils ont utilisé un AAV portant le promoteur Myh11, spécifique des muscles lisses arrector pili, afin d'augmenter sélectivement l'expression du NGF dans cette niche. Les effets liés au sexe ont été dissociés grâce au modèle Four Core Genotypes (FCG), qui sépare le sexe gonadique du jeu de chromosomes sexuels, ainsi qu'à la gonadectomie à l'âge de 1 mois et à l'ovariectomie chimique par VCD.
Avec l'âge, l'innervation sympathique des follicules pileux diminuait chez les deux sexes, mais bien plus fortement chez les mâles : à 20 mois, environ 35 % des follicules avaient totalement perdu leur nerf, alors que chez les femelles la plupart des follicules restaient innervés. Les terminaisons survivantes des mâles âgés étaient de plus petit volume et situées plus loin des follicules. Le marquage rétrograde a montré que le nombre de neurones sympathiques cutanés dans les ganglions ne changeait pas avec l'âge, ni chez les mâles ni chez les femelles, et que l'apoptose n'augmentait pas. Cela indique une rétraction des axones distaux, et non une mort neuronale. Le muscle lisse arrector pili dégénérait davantage chez les mâles, mais de nombreux follicules dénervés conservaient ce muscle : la dégénérescence structurale ne suffit donc pas à expliquer la perte nerveuse. Le taux de NGF dans la peau diminuait plus fortement chez les mâles âgés. L'analyse de données publiées de single-cell RNA-seq sur la peau humaine a montré que les cellules musculaires lisses des femmes conservent avec l'âge des programmes de soutien neurotrophique, tandis que chez les hommes prédominent des programmes inflammatoires et de remodelage. L'expression sélective du NGF dans l'arrector pili chez les mâles âgés a entraîné une réinnervation : la proportion de follicules avec un nerf normal a augmenté, et celle des follicules dénervés a diminué ; chez les femelles, aucun effet. La restauration de l'innervation s'accompagnait d'une meilleure régénération des poils chez les mâles. Dans le modèle FCG, les souris âgées porteuses de testicules présentaient une innervation nettement plus faible que celles porteuses d'ovaires, indépendamment de la composition chromosomique. La gonadectomie à 1 mois a atténué les différences entre les groupes, tandis que l'ablation des ovaires chez l'adulte (VCD) n'a pas modifié l'innervation.
Ce travail montre pour la première fois directement que la perte d'innervation sympathique cutanée liée à l'âge est une axonopathie distale réversible, et non une neurodégénérescence. Contrairement aux études voisines, qui décrivent le vieillissement de populations cellulaires ou de systèmes isolés, il combine ici neuroanatomie, biologie moléculaire de la niche et génétique du sexe. Le fait que le destin des axones dépende de l'état du tissu cible et soit programmé par les hormones gonadiques avant la puberté déplace l'attention des neurones vers le microenvironnement. Cela conforte aussi le modèle selon lequel le vieillissement des cellules souches, du stroma et de l'innervation sont des processus interdépendants au sein d'une même unité régénérative.
Le sujet pourrait s'orienter vers l'élucidation des mécanismes moléculaires par lesquels les hormones gonadiques précoces programment la niche. Il faudra des expériences de gonadectomie à différents stades, de substitution hormonale temporaire et d'invalidation tissu-spécifique des récepteurs aux androgènes et aux œstrogènes. Il importe aussi de distinguer l'effet direct du NGF sur la régénération des poils de son effet médié par les nerfs. En parallèle, on pourra étudier comment le vieillissement des différents composants de l'unité neuro-effectrice interagit dans la dynamique.
Les résultats pourraient influencer les recherches sur la dénervation liée à l'âge dans le cœur, la moelle osseuse et le thymus, où un lien avec un dysfonctionnement tissulaire est déjà établi. Pour la médecine régénérative, la possibilité s'ouvre de restaurer l'innervation en agissant sur la niche plutôt que sur les neurones.
Réaliser des gonadectomies à différentes fenêtres d'âge et une hormonothérapie substitutive afin de déterminer la période critique. Comparer les effets du NGF sur la régénération des poils chez des souris dont les nerfs sympathiques sont sélectivement supprimés.
Lien avec les problèmes non résolus de la neurobiologie du vieillissement : on ne sait toujours pas comment le tissu cible soutient les axones, ni quels signaux déclenchent la rétraction. On ignore aussi si la perte d'innervation sympathique est une cause ou une conséquence du vieillissement des cellules souches. Ce travail montre que ces processus sont réversibles et dépendants du sexe, ce qui pose la question des mécanismes du dimorphisme sexuel dans le système nerveux périphérique.
Chez les souris mâles âgées, environ 35 % des follicules pileux sont totalement dépourvus de nerf sympathique, alors que les neurones eux-mêmes restent intacts dans les ganglions : comme si les fils se débranchaient de la prise, mais que la prise restait sous tension.
L'idée d'une dénervation réversible et d'un rétablissement du lien entre nerf et tissu fait écho à un motif du roman de William Gibson « Neuromancien », où des connexions neuronales endommagées peuvent être reprogrammées et restaurées par une action sur leur environnement.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.