Les ovaires font partie des premiers organes à vieillir, et cela touche non seulement la fertilité mais aussi la santé générale. Pour étudier les gènes à l'âge adulte, les chercheurs utilisent souvent des systèmes Cre inductibles par le tamoxifène : le médicament déclenche la recombinaison au moment voulu, en évitant les effets indésirables d'une intervention pendant le développement. Or le tamoxifène est lui-même un modulateur des récepteurs des œstrogènes, et l'ovaire est extrêmement sensible aux signaux hormonaux. À côté de ce travail, les archives contiennent des études sur le vieillissement cellulaire et le contrôle des doses de médicaments, mais les conséquences à long terme du tamoxifène sur les ovaires restaient justement floues.
Des souris femelles de la lignée Cx3cr1 Cre/ERT2 NuTRAP âgées de 3 mois ont été réparties au hasard en deux groupes : l'un recevait du tamoxifène dans de l'huile de tournesol cinq jours de suite, l'autre seulement de l'huile. Le cycle œstral a été suivi par frottis vaginaux 3 jours, 2, 3 et 9 mois après les injections. À 6 et 12 mois, les ovaires ont été prélevés pour l'histologie et le séquençage de l'ARN. La fibrose a été évaluée par coloration au rouge picrosirius, l'accumulation de cellules géantes multinucléées par le noir Soudan.
Le tamoxifène a provoqué une perturbation brutale mais passagère du cycle œstral : juste après la cure, les souris restaient bloquées en métaœstrus, mais au bout de 3 mois le cycle était complètement rétabli et ne différait plus du groupe témoin. Les signes histologiques du vieillissement, fibrose et accumulation de cellules géantes multinucléées, augmentaient avec l'âge de la même façon dans les deux groupes, sans effet du tamoxifène. L'analyse du transcriptome n'a révélé que trois gènes à l'expression modifiée chez les jeunes souris et trois chez les âgées lors de la comparaison directe des traitements, et ces gènes ne sont pas liés au vieillissement ovarien. Les changements d'expression liés à l'âge étaient pratiquement identiques chez les souris ayant reçu le tamoxifène et le véhicule : la corrélation des logarithmes des facteurs de changement atteignait 0,771.
Ce travail montre que les modèles inductibles par le tamoxifène conviennent à l'étude du vieillissement ovarien, à condition de respecter une période de récupération. Contrairement aux études voisines, qui se concentrent sur les mécanismes cellulaires du vieillissement ou sur la pharmacocinétique, celle-ci vérifie pour la première fois de façon systématique les conséquences à long terme de l'inducteur lui-même à l'échelle de l'organe entier. Cela comble une lacune importante dans l'interprétation de nombreuses expériences sur le vieillissement reproductif.
Il serait prometteur de tester d'autres lignées Cre, d'autres dosages, d'autres âges d'administration et des durées d'observation plus longues. L'effet du tamoxifène sur les sous-populations cellulaires de l'ovaire présente un intérêt particulier, notamment sur les macrophages tissulaires, que l'on peut marquer dans ce modèle. Il importe aussi d'évaluer les effets sur les trompes de Fallope, car c'est souvent là que naît le cancer de l'ovaire.
Les résultats influeront directement sur la planification des expériences en biologie de la reproduction, en géroscience et en oncologie, là où l'on utilise des modèles génétiques inductibles chez la souris.
Mener des tests similaires avec d'autres systèmes inductibles et sur une plage d'âges plus large. Étudier la composition cellulaire des ovaires après tamoxifène par single-cell RNA-seq.
Le vieillissement ovarien n'a toujours pas de modèle unique expliquant la contribution des changements hormonaux, immunitaires et stromaux. Ce travail précise les limites d'emploi d'un outil très populaire, ce qui permet de distinguer les artefacts de l'induction des véritables mécanismes du vieillissement.
Chez l'humain, une souris de 6 mois correspond à peu près à une femme de 20 ans, et une souris de 12 mois à une femme de 40 ans. L'expérience couvre donc la période qui va du pic de fertilité au début du déclin lié à l'âge.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.