La restriction en acides aminés soufrés est connue depuis longtemps comme un moyen de prolonger la vie chez les rongeurs. Mais les régimes classiques à teneur réduite en méthionine privent en même temps les animaux de cystéine, si bien que la contribution de chaque acide aminé restait floue. À côté de ce travail se trouvent des études sur la méthylation de l'ADN et le vieillissement cellulaire, mais cet article se distingue en séparant pour la première fois rigoureusement la méthionine et la cystéine grâce à un modèle génétique.
Les chercheurs ont utilisé des souris knock-out pour le gène Cth, incapables de synthétiser la cystéine à partir de la méthionine. Cela a permis de restreindre indépendamment la méthionine et la cystéine dans l'alimentation. Les animaux ont reçu différents régimes : témoin, restreint en méthionine, restreint en méthionine et en cystéine, et sans cystéine. Pour l'expérience de longue durée, une restriction de 70 % en cystéine a été appliquée pendant 10 mois. En complément, des nématodes Caenorhabditis elegans porteurs d'une mutation cth-1 et des bactéries incapables de synthétiser la méthionine ou la cystéine ont été utilisés. Les analyses ont porté sur le poids, la composition corporelle, la tolérance au glucose, l'expression des gènes, le séquençage d'ARN en noyaux uniques du tissu adipeux et du foie, ainsi que sur les taux des hormones FGF21, GDF15, leptine et des marqueurs du stress oxydatif.
La restriction en méthionine seule n'a provoqué ni perte de poids ni brunissement du tissu adipeux. En revanche, la déficience en cystéine entraînait une perte de poids rapide, un brunissement de la graisse sous-cutanée et une hausse du FGF21. Chez les souris âgées, une privation de cystéine de 5 jours a réduit le poids de 20 % et amélioré l'état du tissu adipeux et du foie. La restriction de longue durée de 70 % en cystéine chez les souris knock-out pour Cth a prévenu la prise de poids liée à l'âge, amélioré la tolérance au glucose, réduit la stéatose hépatique et la fibrose, et déplacé les populations de cellules immunitaires vers un profil moins inflammatoire. Chez les nématodes, la restriction en cystéine prolongeait la vie et augmentait la résistance au stress thermique, alors que la restriction en méthionine n'avait pas cet effet.
Ce travail démontre pour la première fois que c'est la cystéine, et non la méthionine, qui est le médiateur clé des effets bénéfiques de la restriction en acides aminés soufrés. Cela change la vision des mécanismes des interventions diététiques contre le vieillissement et désigne la cystéine comme une cible à part entière. Contrairement aux travaux voisins centrés sur la méthylation, il met en évidence un lien direct entre la composition en acides aminés de l'alimentation et l'activité thermogénique du tissu adipeux.
Il faut déterminer quelles voies moléculaires, outre l'UCP1, médient le brunissement du tissu adipeux lors d'une déficience en cystéine. Il importe aussi de vérifier si la restriction en cystéine fonctionne chez des mammifères dont la synthèse de cystéine est intacte, par exemple au moyen d'une inhibition pharmacologique de la CTH. L'étude de l'effet d'une réduction prolongée du pool intracellulaire de cystéine sur la communication entre lysosomes et mitochondries, ainsi que sur la fonction des clusters fer-soufre, est prometteuse.
Les résultats pourraient influencer l'élaboration de recommandations diététiques et de médicaments destinés à ralentir le vieillissement et à traiter des maladies métaboliques comme l'obésité, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non alcoolique. Ils ouvrent en outre la voie à de nouvelles stratégies contre l'inflammation liée à l'âge.
Les prochaines étapes comprennent le test d'inhibiteurs de la CTH chez des souris à synthèse normale de cystéine et l'étude du lien de cause à effet entre l'augmentation de LAMP2A et de IGFBP2 et la prolongation de la vie. Il est également nécessaire de mener des études de longue durée chez les mammifères pour confirmer l'effet de la restriction en cystéine sur la durée de vie.
Ce travail est directement lié à un problème non résolu de la biologie du vieillissement : quels composants précis de l'alimentation déclenchent les mécanismes de longévité. La séparation des effets de la méthionine et de la cystéine précise le rôle de la composition en acides aminés de l'alimentation dans la régulation du métabolisme et de l'inflammation au cours du vieillissement. Cela touche aussi à la question de savoir comment transposer les interventions diététiques en pratique clinique sans effets indésirables.
Chez les nématodes C. elegans, la restriction en cystéine prolongeait la vie plus fortement que la restriction en méthionine, et la réintroduction de cystéine dans le régime annulait totalement cet effet.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.