Ce travail se situe au carrefour des recherches sur les traumatismes de l'enfance, le vieillissement épigénétique et la douleur chronique. Dans les archives voisines figurent des travaux sur le vieillissement cellulaire via la méthylation, sur l'influence des hormones prénatales sur le cœur, sur les interactions gènes-environnement chez les adolescents, sur les méthodes d'imagerie cardiaque et sur les prédicteurs EEG de la stimulation nerveuse. Tous portent sur la manière dont une expérience précoce ou des particularités individuelles s'inscrivent dans la biologie et influencent la santé. Cet article se distingue en reliant trois niveaux : l'exposition psychosociale, les horloges moléculaires du vieillissement et le résultat clinique, avec une stratification par sexe et une validation sur deux cohortes indépendantes.
Les données de deux cohortes de population ont été utilisées : Generation Scotland (901 participants) et MIDUS (1041 participants). Le traumatisme dans l'enfance a été évalué rétrospectivement par le questionnaire CTQ, la douleur chronique par auto-déclaration. La méthylation de l'ADN a été mesurée dans le sang sur puce Illumina EPIC v1, traitée de manière uniforme dans R avec le package minfi, avec correction des effets de lot par ComBat. Les horloges épigénétiques Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge, GrimAge2 et le rythme de vieillissement DunedinPACE ont été calculés. L'accélération de l'âge a été définie comme les résidus de la régression de l'âge épigénétique sur l'âge chronologique. Les associations ont été évaluées par régression logistique et linéaire avec ajustement séquentiel sur l'ethnicité, le statut socio-économique, l'IMC et le proxy du tabagisme DNAmPackYrs. La médiation a été testée par méthode bootstrap avec 1000 simulations.
Le traumatisme dans l'enfance augmentait significativement les chances de douleur chronique : chez les femmes OR 1.57 (IC 95 % 1.37–1.81), chez les hommes OR 1.27 (1.10–1.47) par écart-type du CTQ dans le modèle ajusté sur les facteurs de confusion. Un traumatisme sévère donnait OR 3.76 (2.11–6.69) pour la douleur chronique. Le traumatisme était associé à une accélération des horloges de deuxième génération : GrimAge chez les femmes β=0.161 (0.105–0.217), chez les hommes β=0.071 (0.008–0.134). Après ajustement sur DNAmPackYrs, l'association chez les femmes diminuait à β=0.050 (0.014–0.087). Un traumatisme sévère chez les femmes donnait 2.41 ans d'accélération de GrimAge (1.29–3.53), mais après prise en compte du tabagisme, l'effet tombait à 0.87 an (0.14–1.60). La médiation de GrimAge dans le lien entre traumatisme et douleur chez les femmes était modeste (0.0068, 0.001–0.012) et disparaissait après ajustement sur le tabagisme.
Contrairement aux travaux voisins qui examinent soit des biomarqueurs isolés, soit un seul résultat clinique, on construit ici une chaîne allant de l'expérience infantile aux horloges moléculaires puis à la douleur, en tenant compte du sexe et sur deux continents. C'est la première vérification d'une médiation par le vieillissement épigénétique dans le lien entre traumatisme et douleur sur des données de population. La spécificité de l'effet pour des horloges entraînées sur la morbidité, et non sur l'âge chronologique, indique que le stress précoce accélère bien un vieillissement pathologique, et non simplement le « vieillissement » en tant que tel.
Le sujet pourrait évoluer vers des études longitudinales avec des mesures répétées de la méthylation et de la douleur, afin de suivre les trajectoires dans le temps. Il serait intéressant d'étudier quels sites CpG au sein de GrimAge contribuent le plus et comment ils sont liés à l'inflammation, à la régulation neuroendocrinienne et à la sensibilité à la douleur. Des interventions ciblant les voies comportementales (arrêt du tabac, soutien psychologique) pourraient voir le jour pour ralentir le vieillissement biologique chez les personnes ayant vécu une enfance difficile.
Ces résultats sont importants pour l'épidémiologie de la douleur, la gérontologie et la psychiatrie, car ils montrent qu'un stress précoce peut accélérer le vieillissement biologique et augmenter la vulnérabilité à la douleur chronique, en particulier chez les femmes.
Vérifier si la médiation se reproduit dans d'autres cohortes avec une composition ethnique différente et des définitions différentes de la douleur. Étudier quelles composantes de GrimAge (inflammation, métabolisme, tabagisme) sont les plus sensibles au traumatisme dans l'enfance.
Pour la médecine de la douleur, la question reste ouverte : pourquoi chez certaines personnes la douleur devient-elle chronique, et pas chez d'autres ? Ce travail relie l'expérience précoce de la vie à des marqueurs épigénétiques du vieillissement et suggère qu'une partie de la vulnérabilité individuelle se met en place dans l'enfance et peut être mesurée au niveau moléculaire.
L'horloge GrimAge a été entraînée à prédire la mortalité, et non l'âge : son accélération chez les personnes ayant vécu une enfance difficile signifie donc littéralement que leurs cellules paraissent « plus vieilles » du point de vue du risque de mourir plus tôt.
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