La sénescence cellulaire se manifeste par des signes caractéristiques communs à différentes espèces : instabilité du génome, raccourcissement des télomères, modifications épigénétiques et sénescence cellulaire. Des données récentes indiquent que des changements au sein même du noyau cellulaire pourraient constituer un nouveau signe du vieillissement. Cela est particulièrement flagrant dans la progéria, un syndrome de vieillissement prématuré causé par l'accumulation d'une protéine défectueuse, la prélaminine A, qui altère les propriétés mécaniques du noyau. Dans le vieillissement physiologique, la prélaminine A ne s'accumule pas, mais les cellules présentent les mêmes altérations nucléaires que dans la progéria. La protéine SUN1, composant du complexe LINC qui relie le noyau au cytosquelette, joue ici un rôle clé. Un taux élevé de SUN1 est caractéristique à la fois de la progéria et du vieillissement normal, et sa suppression chez des souris progériques prolonge la vie et améliore l'état des tissus. Toutefois, le mécanisme qui relie SUN1 au vieillissement restait inconnu. Ce travail se situe au carrefour des recherches sur la sénescence cellulaire, la mécano-transduction et les facteurs sanguins systémiques : il montre comment une protéine sécrétée déclenche un mécanisme de vieillissement intracellulaire via un pont nucléaire.
Pour élucider comment les cellules sénescentes influencent leurs voisines, les auteurs ont utilisé une version in vitro de la parabiosis, c'est-à-dire la cohabitation de jeunes animaux et d'animaux âgés. Ils ont traité de jeunes fibroblastes avec le milieu de cellules âgées, et inversement, puis ont évalué la polarisation cellulaire : le recul du noyau et l'orientation du centrosome en réponse à une stimulation par l'acide lysophosphatidique. Pour identifier l'inhibiteur de la polarisation, le milieu des cellules âgées a été soumis à des traitements biochimiques : chauffage, dialyse, protéases et RNase. La composition protéique des milieux a été comparée par spectrométrie de masse avec marquage isotopique tandem. Pour étudier le mécanisme d'action d'ApoD, les chercheurs ont utilisé un knockdown de SUN1 par shRNA, des inhibiteurs de la dynéine et de la désacétylase, ainsi que l'expression de formes mutantes de SUN1 et de fragments de la nesprine-2. L'analyse transcriptomique a été réalisée par RNA-Seq, et l'accessibilité de la chromatine évaluée par ATAC-Seq. L'effet d'ApoD sur la régénération musculaire a été testé chez des souris dont le muscle était lésé par le chlorure de baryum.
Le milieu de fibroblastes âgés supprimait la polarisation des jeunes cellules, tandis que le milieu de jeunes cellules n'améliorait pas la polarisation des cellules âgées. L'inhibiteur s'est révélé être une protéine : il ne passait pas la dialyse, était détruit par le chauffage et les protéases, mais pas par la RNase. La spectrométrie de masse a révélé que le milieu des cellules âgées présentait un taux élevé de la protéine ApoD (2,9 fois plus). L'ApoD recombinante, à des concentrations caractéristiques du plasma, supprimait la polarisation des fibroblastes. ApoD ne bloquait pas l'action de l'acide lysophosphatidique, mais provoquait des changements durables : elle augmentait le taux de la protéine SUN1 sans affecter son ARNm, ce qui indiquait une stabilisation de la protéine. La suppression de SUN1 ou l'inhibition de la dynéine et de la désacétylation des microtubules annulait l'effet d'ApoD. L'expression de SUN1 sauvage, mais pas d'un mutant incapable de se lier aux nesprines, augmentait la sécrétion d'ApoD. Le knockdown de la nesprine-2 réduisait l'expression d'Apod et modifiait l'expression de 356 gènes ; la restauration de l'expression du fragment de nesprine-2 qui se lie aux microtubules, mais pas à l'actine, rétablissait l'expression d'Apod et l'accessibilité de la chromatine au niveau du promoteur du gène. Un taux élevé de SUN1 et le traitement par ApoD provoquaient des signes supplémentaires de sénescence : diminution de la lamine B1, réduction de la marque histone H3K9me3, chute du potentiel membranaire mitochondrial et augmentation des espèces réactives de l'oxygène. Dans le modèle murin, ApoD dégradait la récupération musculaire après une lésion : la masse musculaire ainsi que la force de contraction simple et tétanique étaient inférieures à celles des animaux témoins.
Ce travail montre pour la première fois que la protéine sécrétée ApoD et la protéine nucléaire SUN1 forment une boucle de rétroaction positive qui accélère la sénescence cellulaire. Contrairement aux études voisines, centrées sur l'épigénétique, la sénescence cellulaire ou certains aspects isolés de la mécano-transduction, cet article relie un facteur sanguin systémique à un mécanisme intracellulaire via le complexe LINC et les microtubules. La découverte véritablement nouvelle est celle d'une voie directe de régulation de l'expression des gènes par les microtubules via le complexe LINC, et non par le cytosquelette d'actine comme on le supposait auparavant. Cela change notre conception de la mécano-transduction et explique pourquoi le vieillissement s'accélère après 60 ans : la boucle de rétroaction pourrait synchroniser la sénescence des cellules au sein d'un tissu.
Il sera important à l'avenir de déterminer ce qui déclenche la boucle ApoD-SUN1 lors du vieillissement physiologique. Peut-être le facteur déclenchant est-il une inflammation chronique qui stimule la production d'ApoD. Une autre piste consiste à étudier les interactions entre la voie des microtubules et d'autres voies mécanosensibles, par exemple celles impliquant la phospholipase cPLA2 et l'acide arachidonique. Il reste aussi à vérifier si cette boucle fonctionne dans d'autres types de cellules et de tissus, et si l'on peut la rompre pharmacologiquement pour ralentir le vieillissement.
Les résultats pourraient avoir un retentissement sur la gérontologie, la médecine régénérative et les recherches sur les facteurs systémiques du vieillissement. ApoD et SUN1 deviennent des cibles potentielles pour traiter les troubles liés à l'âge, en particulier la faiblesse musculaire et la cicatrisation ralentie.
Les prochaines étapes comprennent l'identification des déclencheurs de la boucle ApoD-SUN1, la vérification de son rôle dans d'autres tissus et la recherche d'inhibiteurs capables de rompre la boucle. Il faut aussi étudier comment les microtubules transmettent des signaux mécaniques à la chromatine.
Ce travail est directement lié à un problème non résolu de la gérontologie : pourquoi le vieillissement s'accélère-t-il à un âge donné, et comment les facteurs systémiques coordonnent-ils le vieillissement des différents tissus ? La découverte de la boucle ApoD-SUN1 fournit un mécanisme moléculaire concret pour expliquer la synchronisation du vieillissement. En outre, l'article pose la question de savoir quels autres gènes sont régulés par les microtubules via le complexe LINC, ce qui pourrait constituer un principe général de la mécano-transduction.
La protéine ApoD (apolipoprotéine D) a d'abord été identifiée comme composant des lipoprotéines de haute densité, mais sa fonction précise est longtemps restée mystérieuse. On a découvert qu'elle est produite dans le cerveau lors de la maladie d'Alzheimer et qu'elle protège les neurones du stress oxydatif. Aujourd'hui, on sait qu'ApoD est aussi un facteur de vieillissement que les cellules âgées envoient aux jeunes pour qu'elles « vieillissent » à leur tour.
L'idée que le vieillissement puisse se transmettre par le sang rappelle le roman d'Aldous Huxley « Le Meilleur des mondes », où les gens vieillissent et meurent selon un calendrier. Dans la réalité, le mécanisme s'est révélé plus subtil : non pas un simple « facteur de vieillissement » dans le sang, mais une boucle de rétroaction qui s'amplifie elle-même.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.