Les vers de laboratoire Caenorhabditis elegans se nourrissent toute leur vie de la bactérie Escherichia coli OP50, mais dans la nature leur régime se compose de plantes en décomposition, riches en bacilles et en bactéries lactiques. On avait déjà montré que certaines souches probiotiques pouvaient prolonger sensiblement la vie de ces nématodes, mais les mécanismes moléculaires restaient une « boîte noire ». Un fait suscitait un intérêt particulier : les vers sont dépourvus des enzymes clés du cycle de l'urée et de l'oxyde nitrique synthase, et ne peuvent donc pas produire eux-mêmes l'arginine et l'oxyde nitrique. Il est possible que les bactéries comblent ces lacunes en fournissant les métabolites manquants. Comprendre ces interactions est important non seulement pour la biologie du vieillissement, mais aussi pour l'élaboration de stratégies probiotiques chez l'humain.
Les chercheurs ont comparé trois régimes pour les nématodes : le régime standard OP50, Lactococcus lactis JCM 5805 (Lc5805), qui prolongeait la vie, et Lactiplantibacillus plantarum MAFF 401534 (Lp1534), qui ne produisait pas cet effet. Les vers étaient nourris avec des bactéries vivantes ou tuées par la chaleur, puis, pendant 10, 60 et 300 minutes, les changements dans l'expression des gènes (séquençage de l'ARN) et dans la composition des métabolites (électrophorèse capillaire couplée à la spectrométrie de masse) ont été mesurés. Pour comprendre l'origine de la citrulline accumulée, les auteurs ont quantifié l'arginine, la citrulline et l'ornithine dans les cellules bactériennes elles-mêmes et chez les vers nourris avec différentes souches. En complément, la PCR quantitative a permis d'évaluer l'activité du gène bactérien arcA, qui code l'arginine désiminase, directement dans l'intestin des nématodes.
Résultat principal : seules les cellules vivantes de Lc5805 provoquaient une accumulation de citrulline dans les tissus du ver, atteignant 100 nmol/g dès 10 minutes d'alimentation, alors que chez les vers nourris avec OP50 ou Lp1534 le niveau restait inférieur à 10 nmol/g. Le traitement thermique de Lc5805 annulait complètement à la fois l'accumulation de citrulline et la prolongation de la vie. L'analyse des cellules bactériennes a montré que la citrulline n'est présente que chez Lc5805, et que le gène arcA, responsable de la conversion de l'arginine en citrulline, est activement exprimé à l'intérieur de l'intestin du ver. L'analyse transcriptomique a révélé que chez les vers consommant Lc5805, 74 gènes liés à la formation de la cuticule étaient spécifiquement activés, dont 58 gènes de collagène. En revanche, les marqueurs classiques de résistance au stress et de longévité (sod-3, gst-4) n'étaient pas activés, ce qui indique un mécanisme inhabituel : la bactérie fournit elle-même les briques de construction du collagène, dispensant l'hôte de lancer des programmes de défense coûteux en énergie.
Ce travail introduit dans le vocabulaire scientifique le concept d'« externalisation métabolique » : l'hôte ne se contente pas de recevoir des nutriments, il utilise directement les enzymes et les métabolites intermédiaires des bactéries pour entretenir ses propres structures. Cela déplace l'accent de la vision traditionnelle des probiotiques comme modulateurs de l'immunité ou fournisseurs de vitamines. Pour la gérontologie, une nouvelle classe d'interventions s'ouvre, ciblant non pas les gènes de longévité de l'organisme lui-même, mais ses partenaires microbiens. De plus, les résultats expliquent pourquoi les effets des probiotiques ne sont souvent pas reproduits : ce n'est pas seulement l'espèce de la bactérie qui compte, mais aussi son activité métabolique à l'état vivant.
La prochaine étape consiste à vérifier si un mécanisme analogue fonctionne chez les mammifères, notamment chez des souris présentant un déficit des enzymes du cycle de l'urée ou une baisse liée à l'âge de la synthèse du collagène. Il serait également intéressant de déterminer quels récepteurs ou transporteurs intestinaux du ver reconnaissent les enzymes et métabolites bactériens. Peut-être parviendra-t-on à créer des consortiums bactériens synthétiques, optimisés pour délivrer des acides aminés ou des enzymes spécifiques dans l'intestin. À long terme, la perspective est de développer des « médicaments vivants » pour préserver la santé du tissu conjonctif et ralentir le vieillissement chez l'humain.
Les résultats influenceront les recherches sur le microbiome, la gérontologie et la nutrition, en proposant un nouveau cadre pour comprendre les relations symbiotiques. Ils sont également importants pour la mise au point de probiotiques à l'efficacité démontrée, car ils soulignent la nécessité de préserver la viabilité et l'activité métabolique des bactéries.
Il est nécessaire d'identifier les récepteurs et les voies de signalisation dans l'intestin de C. elegans qui médient l'absorption des métabolites et des enzymes bactériens. Il faudrait aussi vérifier si d'autres espèces de Lactococcus possédant une arginine désiminase active peuvent reproduire l'effet de Lc5805, et étudier l'influence d'une telle « externalisation » sur la santé reproductive et la résistance au stress.
Ce travail est directement lié à un problème non résolu de la biologie du vieillissement : pourquoi certains probiotiques prolongent la vie et d'autres non, et quelle est la contribution du microbiome au maintien de la protéostase et de la structure de la matrice extracellulaire. Il aborde aussi la question de savoir comment des organismes ayant perdu des voies métaboliques compensent ces pertes grâce à leurs symbiotes, ce qui est pertinent pour comprendre l'évolution des réseaux métaboliques.
La citrulline tire son nom du latin citrullus, la pastèque, dont elle a été isolée pour la première fois en 1914. Dans l'article, la concentration de citrulline chez les vers consommant Lc5805 atteignait 100 nmol/g, ce qui est comparable à la teneur de cet acide aminé dans la chair de pastèque.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.