Представьте пульт управления мышцей, с которого с возрастом снимают кнопки. Сначала пропадают кнопки, отвечающие за отклик на гормоны, затем те, что запускают восстановление после нагрузки. Исследователи изучили ядра клеток из биопсий латеральной широкой мышцы бедра у 287 доноров от 20 до 79 лет и увидели, как именно исчезают эти кнопки на уровне упаковки ДНК.
В каждой клетке ДНК свёрнута в плотную структуру, которую называют хроматином. Участки хроматина могут быть открытыми или закрытыми, и от этого зависит, какие гены активны. Исследователи секвенировали РНК и открытый хроматин в отдельных ядрах мышечных волокон и обнаружили, что с возрастом закрывается больше участков, чем открывается. Причём закрываются в основном энхансеры — участки ДНК, которые усиливают активность генов, но сами не кодируют белки. Это как если бы с пульта снимали не сами кнопки, а их усилители сигнала.
Особенно заметно это у мужчин в быстрых мышечных волокнах типа 2a. В закрывающихся участках оказалось много мотивов связывания для гормональных рецепторов: глюкокортикоидного (NR3C1), минералокортикоидного (NR3C2) и андрогенного (NR3C4). Эти рецепторы — как радиоприёмники, которые ловят сигналы гормонов. Если их «антенны» закрыты, мышца перестаёт слышать команды поддерживать массу и восстанавливаться после нагрузки. У женщин чаще встречались мотивы факторов семейства NFI, что указывает на несколько иной механизм.
Изменения затронули и состав клеток: с возрастом снижалась доля ядер быстрых гликолитических волокон типа 2x, а доля ядер нейронов и нервно-мышечных соединений росла. Это согласуется с известной картиной: при старении быстрые волокна теряются быстрее, а иннервация нарушается. Теперь к этой картине добавился эпигеномный слой: переключатели генов, которые должны реагировать на гормоны, закрываются, и мышца теряет чувствительность к сигналам поддержания.
Раньше было неясно, какие именно участки хроматина меняют доступность при старении мышц и различается ли это между типами волокон и полами. Теперь видно, что закрываются в основном энхансеры и участки с мотивами гормональных рецепторов, а не промоторы активных генов; у мужчин это выражено сильнее. Эти данные могут служить референсом для исследований саркопении и для поиска эпигеномных маркеров мышечного старения. Пульт управления мышцей с возрастом не просто теряет кнопки — он теряет именно те, которые должны ловить сигналы гормонов.
Участки хроматина, закрывающиеся с возрастом, чаще всего находятся далеко от генов (более 5 тысяч пар оснований от точки старта транскрипции), то есть старение бьёт по «пультам управления», а не по самим генам.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.