Las células senescentes se acumulan con la edad y empujan al organismo hacia las patologías. Los senolíticos que las eliminan suelen exigir una administración prolongada, y su efecto rara vez se comprueba por separado en machos y hembras. Nuestro trabajo se sitúa junto a las investigaciones sobre el envejecimiento como pérdida de regulación, pero se distingue porque no pone a prueba una hipótesis, sino una inmunoterapia concreta en animales de mediana edad y con separación por sexo. Es la primera comprobación de si un curso corto con el anticuerpo contra GD3 puede ofrecer una protección duradera frente a las enfermedades de la edad en ambos sexos.
A ratones de dieciocho meses (25 machos y 25 hembras por grupo) se les administró un anticuerpo contra GD3 o una combinación de dasatinib con quercetina (D+Q) cada 15 días, seis dosis en total. Una parte de los animales se sacrificó a los 21 y a los 24 meses para analizar los tejidos, y al resto se les siguió la pista hasta el final de su vida. Cada mes se evaluó la fragilidad mediante un índice compuesto, se pesó el cuerpo y se tomaron muestras de sangre y orina. Las causas de muerte se dividieron en cancerosas y no cancerosas. En pulmones, hígado y riñones se midió la fibrosis, la expresión de GD3 y la del marcador de senescencia Glb1. El ARN de los pulmones se secuenció a los 21 y a los 24 meses.
En todos los ratones, el anti-GD3 mostró una tendencia a aumentar la supervivencia (p=0.052) y redujo de forma significativa el índice de fragilidad en comparación con el control y con D+Q (p<0.001): la supervivencia mediana creció un 19.8% frente al control y un 34.5% frente a D+Q, mientras que la fragilidad en la mediana de vida cayó un 33%. La separación por sexo reveló un dimorfismo marcado: en los machos la supervivencia del percentil 75 aumentó un 105%, la fragilidad siguió reducida más de un año después de suspender el tratamiento y la muerte por causas no cancerosas se retrasó unos 200 días (+56%). En las hembras la supervivencia mediana apenas cambió (+13.8%), pero la muerte por tumores se retrasó casi 200 días (+66%), aunque la frecuencia y el espectro de los tumores no variaron. En los tejidos, el anti-GD3 redujo la fibrosis pulmonar en ambos sexos, la fibrosis hepática más en los machos y la fibrosis renal solo en las hembras. El transcriptoma pulmonar tres meses después de suspender el tratamiento mostró en los machos una activación de la inmunidad innata (células NK, neutrófilos) y de vías metabólicas, y en las hembras de la adaptativa (células B, presentación de antígenos). D+Q actuó de otro modo: de inmediato y a través de vías de la matriz extracelular, sin dimorfismo sexual.
El trabajo muestra que GD3 funciona como un punto de control inmunitario del envejecimiento y que se puede bloquear temporalmente en la mediana edad para obtener protección durante un año o más. A diferencia de los trabajos vecinos, donde el envejecimiento se considera una pérdida de regulación general, aquí se propone un mecanismo molecular concreto y se comprueba en animales con separación por sexo. La principal diferencia respecto a los senolíticos anteriores es el curso corto y los mecanismos específicos de cada sexo: en los machos, inmunidad innata y metabolismo; en las hembras, inmunidad adaptativa. Es el primer caso en que una misma terapia da vías de protección distintas según el sexo.
El tema puede avanzar hacia la búsqueda de otros puntos de control inmunitarios en las células senescentes y de combinaciones que refuercen el efecto en ambos sexos. Una cuestión aparte es por qué en las hembras la protección frente al cáncer no va acompañada de una reducción del número de tumores: quizá el sistema inmunitario frena mejor su crecimiento, pero no su aparición. Las observaciones a largo plazo tras suspender la terapia ayudarán a entender hasta qué punto el efecto es duradero y si conviene repetir el curso.
Los resultados influirán en la gerociencia y en el desarrollo de inmunoterapias senolíticas, así como en los protocolos preclínicos, donde a partir de ahora habrá que tener en cuenta el sexo de los animales.
Comprobar el anti-GD3 en otros modelos de envejecimiento y en otras especies, y averiguar qué células inmunitarias concretas destruyen las células senescentes en machos y hembras.
Para la gerontología, el problema clave sin resolver es por qué las células senescentes escapan del sistema inmunitario y cómo restaurar la vigilancia sin dañar los tejidos sanos. Este trabajo vincula por primera vez el dimorfismo sexual del envejecimiento con distintas ramas de la respuesta inmunitaria, lo que puede explicar por qué los mismos senolíticos actúan de forma diferente en machos y hembras.
En las hembras de ratón, tras suspender el anti-GD3 el nivel de GD3 en los pulmones volvió al valor inicial, mientras que en los machos se mantuvo reducido: es como si en los machos la memoria inmunitaria durara más.
En la novela «Guía del autoestopista galáctico», de Douglas Adams, los humanos buscan la manera de prolongar la vida, pero se topan con efectos secundarios inesperados. Aquí ocurre algo parecido: una intervención breve en el sistema inmunitario durante la mediana edad cambia la trayectoria del envejecimiento, pero de forma distinta en hombres y en mujeres.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.