Un modelo de lenguaje ensambla proteínas como un rompecabezas exprés
Una proteína es como una cadena de cuentas de aminoácidos que se pliega en una forma estrictamente definida; de esa forma depende cómo funciona la proteína en la célula. Los diseñadores de proteínas intercambian cuentas para lograr la forma deseada, pero el número de combinaciones es enorme. La red neuronal LigandMPNN genera una variante a la vez, como alguien que arma un rompecabezas y coloca la pieza mal en el primer intento.
El nuevo método RosettaSearch utiliza un gran modelo de lenguaje como generador de ideas. El modelo propone muchas secuencias modificadas, y el programa RosettaFold3 verifica rápidamente qué tan bien se pliega cada una en la estructura dada. La búsqueda se realiza bajo un presupuesto computacional estricto: como un cocinero que prueba el plato, añade una pizca de sal, vuelve a probar, y así hasta lograr el sabor perfecto. En una prueba con 400 proteínas donde LigandMPNN dio variantes fallidas, RosettaSearch encontró mejoras en el 18–68% de los casos, y el éxito general aumentó 2,5 veces. El método también funciona en estructuras completamente nuevas generadas por computadora.
Curiosamente, la calidad de las mejoras aumenta con la "capacidad de razonamiento" del modelo: las versiones más potentes (o4-mini y Gemini-3) funcionan mejor. Además, se puede incorporar la visión: el modelo observa una imagen de la estructura predicha de la proteína y la tiene en cuenta al generar. Esta es la primera gran demostración de que los modelos de lenguaje pueden ser optimizadores para el diseño de proteínas sin un costoso entrenamiento.
Resumen original
tal como lo escribieron los autores, en inglés arXiv:2604.17175
We introduce RosettaSearch, an inference-time multi-objective optimization approach for backbone conditioned protein sequence design. We use large language models (LLMs) as a generative optimizer within a search algorithm capable of controlled exploration and exploitation, using rewards computed from RosettaFold3, a structure prediction model, under a strict computational budget. In a large-scale evaluation, we apply RosettaSearch to 400 suboptimal sequences generated by LigandMPNN (a state-of-the-art model trained for protein sequence design), recovering high-fidelity designs that LigandMPNN's single-pass decoding fails to produce. RosettaSearch's designs show improvements in structural fidelity metrics ranging between 18% to 68%, translating to a 2.5x improvement in design success rate. We observe that these gains in success rate are robust when RosettaSearch-designed sequences are evaluated with an independent structure prediction oracle (Chai-1) and generalize across two distinct LLM families (o4-mini and Gemini-3), with performance scaling consistently with reasoning capability. We further demonstrate that RosettaSearch improves the sequence fidelity of ProteinMPNN designs for de novo backbones from the Dayhoff atlas, showing that the approach generalizes beyond native protein structures to computationally generated backbones. We also demonstrate a multi-modal extension of RosettaSearch with vision-language models, where images of predicted protein structures are used as feedback to incorporate structural context to guide protein sequence generation. To our knowledge, this is the first large-scale demonstration that LLMs can serve as effective generative optimizers for backbone-conditioned protein sequence design, yielding systematic gains without any model retraining.
Las proteínas están formadas por solo 20 tipos de aminoácidos, pero sus combinaciones generan más variantes que átomos en el Universo.
En la novela 'Solaris' de Stanisław Lem, el océano crea estructuras por encargo de los humanos; RosettaSearch hace algo similar para las proteínas, pero por ahora en el laboratorio.