Una proteína es como una cadena de cuentas de aminoácidos que se pliega en una forma estrictamente definida; de esa forma depende cómo funciona la proteína en la célula. Los diseñadores de proteínas intercambian cuentas para lograr la forma deseada, pero el número de combinaciones es enorme. La red neuronal LigandMPNN genera una variante a la vez, como alguien que arma un rompecabezas y coloca la pieza mal en el primer intento.

El nuevo método RosettaSearch utiliza un gran modelo de lenguaje como generador de ideas. El modelo propone muchas secuencias modificadas, y el programa RosettaFold3 verifica rápidamente qué tan bien se pliega cada una en la estructura dada. La búsqueda se realiza bajo un presupuesto computacional estricto: como un cocinero que prueba el plato, añade una pizca de sal, vuelve a probar, y así hasta lograr el sabor perfecto. En una prueba con 400 proteínas donde LigandMPNN dio variantes fallidas, RosettaSearch encontró mejoras en el 18–68% de los casos, y el éxito general aumentó 2,5 veces. El método también funciona en estructuras completamente nuevas generadas por computadora.

Curiosamente, la calidad de las mejoras aumenta con la "capacidad de razonamiento" del modelo: las versiones más potentes (o4-mini y Gemini-3) funcionan mejor. Además, se puede incorporar la visión: el modelo observa una imagen de la estructura predicha de la proteína y la tiene en cuenta al generar. Esta es la primera gran demostración de que los modelos de lenguaje pueden ser optimizadores para el diseño de proteínas sin un costoso entrenamiento.