Durante mucho tiempo se creyó que el envejecimiento se debe a la acumulación progresiva de daños moleculares y que, por tanto, las intervenciones tardías sirven de poco. Sin embargo, en el nematodo C. elegans reducir la actividad del receptor de insulina DAF-2 desde el nacimiento duplica la vida, mientras que los intentos de lograrlo en la edad adulta mediante interferencia de ARN no daban resultado. Esto reforzaba la fe en la irreversibilidad de los cambios asociados a la edad. El nuevo trabajo se aparta de las teorías clásicas y dialoga con las investigaciones sobre la evolución del envejecimiento y los mecanismos celulares, pero propone otra mirada: lo decisivo no es el daño acumulado, sino la inestabilidad dinámica de los sistemas fisiológicos.
Usaron nematodos modificados genéticamente en los que el receptor DAF-2 lleva una etiqueta especial (un degrón) que permite destruir rápidamente esa proteína al añadir auxina. El sistema es reversible: al retirar la auxina, el receptor se recupera. Así se puede encender y apagar con precisión la vía de señalización a cualquier edad. La intervención comenzaba al día 21 de la vida adulta, cuando el 75% de la población ya había muerto. Después construyeron un modelo matemático basado en la ecuación estocástica de Langevin, en el que el estado del organismo se describe con una sola variable y la muerte llega al alcanzar por primera vez un umbral crítico. Los parámetros del modelo se ajustaron para reproducir las curvas de supervivencia experimentales.
La destrucción tardía de DAF-2 en nematodos de 21 días les prolongó la vida en promedio 26 días, mientras que los individuos de control solo vivieron 4 días más. La duración total de la vida se duplicó y alcanzó el mismo máximo que con una intervención desde edades tempranas. Sin embargo, muchas patologías asociadas a la edad, como la degeneración de la faringe, la atrofia de las gónadas y los tumores de útero, no desaparecieron. En cambio, se detuvo el deterioro de la cutícula, se recuperó la resistencia al estrés térmico y osmótico, y los agregados proteicos se disolvieron en parte. El modelo de Langevin reprodujo estos resultados: la intervención reducía el parámetro de inestabilidad sin cambiar el nivel de ruido ni reiniciar el estado acumulado.
El trabajo muestra que prolongar la vida de forma tardía en organismos de vida corta no exige rejuvenecer ni eliminar los daños. Basta con modificar los parámetros dinámicos del sistema para hacerlo menos inestable. Esto distingue este enfoque de los modelos de acumulación de daño y de los trabajos cercanos que se centran en mecanismos moleculares o en aspectos evolutivos. Aquí se propone por primera vez un modelo físico cuantitativo que explica por qué la intervención es igual de eficaz a edad joven y a edad avanzada. Para el ser humano, esto significa que la búsqueda de terapias antienvejecimiento no debe apuntar a borrar los daños, sino a estabilizar las redes reguladoras.
El modelo puede ampliarse a otras especies, incluida la humana, donde la dinámica es estable durante buena parte de la vida y la inestabilidad solo crece hacia la vejez. En ese caso, las intervenciones que cambian la dinámica darán un efecto solo temporal, y para prolongar la vida máxima habrá que frenar la acumulación de daño entrópico. También queda por averiguar qué variables fisiológicas concretas controlan la cercanía al umbral de muerte y si es posible medirlas en estudios longitudinales.
Los resultados influirán en la gerontología, la biofísica y la biología de sistemas, al ofrecer un lenguaje nuevo para describir el envejecimiento como proceso dinámico. También pueden cambiar la estrategia de búsqueda de fármacos antienvejecimiento, desplazando el acento desde la eliminación de daños hacia la modulación de la estabilidad.
Es necesario identificar las variables biológicas concretas que corresponden a la coordenada dinámica z del modelo y desarrollar métodos para medirlas en organismos vivos. También hay que comprobar las predicciones del modelo en otras especies y en estudios longitudinales en humanos.
El trabajo se relaciona directamente con un problema no resuelto de la gerontología: por qué las intervenciones eficaces en especies de vida corta a menudo no funcionan en las longevas. El modelo propuesto lo explica por la diferencia en la estabilidad dinámica y señala que, para el ser humano, hay que buscar otras dianas. Además, sigue abierta la pregunta sobre la naturaleza de las «variables de control» del envejecimiento y sobre si es posible medirlas.
El nematodo C. elegans tiene también una forma de vida estable, la larva dauer, que puede sobrevivir meses a condiciones adversas casi sin envejecer. La intervención en la vía de señalización DAF-2, al parecer, activa en parte ese programa de estabilidad incluso en gusanos adultos.
La idea de que el envejecimiento se puede «apagar» cambiando los parámetros del sistema en lugar de repararlo resuena con la novela de Greg Egan «Ciudad permutación», donde las personas controlan su estado biológico mediante ajustes de software.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.