El trabajo está un poco apartado: casi no tiene vecinos cerca, pero por su significado se arrima a las investigaciones sobre competencia celular y envejecimiento. Los trabajos cercanos estudian cómo interactúan células con distinta aptitud y cómo se acumulan las células senescentes en los tejidos. Este estudio llena un hueco: por primera vez se muestra que la competencia mecánica puede eliminar específicamente a las células senescentes inducidas por progerina, y no solo a las células con mutaciones oncogénicas.
Los autores crearon una línea celular MDCK con expresión inducible de progerina marcada con mCherry o mNeonGreen. Las células se cultivaron junto con células normales en una proporción de 1:50 sobre un sustrato elástico de PDMS (rigidez de unos 15 kPa) recubierto de fibronectina. Tras formarse el monocapa, se añadió doxiciclina y se siguió el destino de las células senescentes mediante filmación time-lapse. Para evaluar las fuerzas mecánicas se usó microscopía de fuerzas de tracción: en el sustrato se incorporaron esferas fluorescentes y, a partir de su desplazamiento, se calcularon las fuerzas que ejercían las células vecinas. Además, se emplearon inhibidores de rutas de señalización e inmunotinción de proteínas clave.
Las células senescentes inducidas por progerina en cultivo conjunto sufrían apoptosis: la proporción de células apoptóticas era significativamente mayor que en el control sin doxiciclina (por ejemplo, para mCherry-Progerin p < 0.0001). La apoptosis requería contacto directo con células normales: al cultivarlas en solitario o al alterar los contactos (vecindad con células sin E-cadherina), la muerte disminuía. En las células senescentes del cultivo conjunto aumentaban los niveles de JNK y de p38-MAPK fosforilada, así como los de p53, mientras que p21 disminuía. Los inhibidores de JNK y p38 restauraban parcialmente el nivel de p21. La microscopía de fuerzas de tracción mostró que, antes de la apoptosis, las células normales vecinas ejercían una tensión compresiva sostenida sobre las células que expresaban progerina. En cambio, las células senescentes inducidas por p16 no morían en las mismas condiciones y mantenían un nivel alto de p21.
El trabajo se distingue de los estudios cercanos porque demuestra por primera vez la eliminación mecánica de células senescentes inducidas por progerina, a través de la activación de JNK/p38-MAPK y la reducción de p21. Los trabajos vecinos se centraban en la competencia celular durante la transformación oncogénica o en el papel de p21 en la resistencia a la apoptosis, pero no vinculaban la compresión mecánica precisamente con el envejecimiento inducido por progerina. Esto amplía la comprensión de cómo los tejidos pueden deshacerse de células dañadas sin la participación del sistema inmunitario.
El tema puede desarrollarse hacia el estudio del papel del SASP en la modulación de las interacciones mecánicas. Es posible que las diferencias en la composición de los factores secretados entre las células inducidas por progerina y las inducidas por p16 influyan en cómo las comprimen sus vecinas. También es prometedor investigar cómo funciona este mecanismo in vivo en un microambiente tridimensional con matriz extracelular y células inmunitarias.
Los resultados pueden influir en la gerontología y la medicina regenerativa, al proponer nuevas dianas para eliminar de forma selectiva células senescentes en enfermedades asociadas a la edad. También son importantes para la biología celular, pues muestran que la competencia mecánica se aplica no solo a las células oncogénicas, sino también a las senescentes.
El siguiente paso será comprobar la competencia mecánica en modelos in vivo, por ejemplo en tejidos de ratones con expresión inducible de progerina. También es necesario estudiar en detalle qué sensores moleculares permiten a las células normales reconocer y comprimir precisamente a las células que expresan progerina.
El trabajo se relaciona directamente con el problema no resuelto de la heterogeneidad del envejecimiento: por qué unas células senescentes se acumulan y otras se eliminan. Muestra que el destino de una célula senescente depende no solo de su estado interno, sino también de su entorno, algo importante para entender la homeostasis tisular durante el envejecimiento.
La progerina, una forma mutante de la lamina A, causa progeria, una enfermedad rara en la que los niños envejecen entre 5 y 10 veces más rápido de lo normal. En el experimento, las células con progerina morían por la compresión de sus vecinas, aunque normalmente las células senescentes son resistentes a la apoptosis.
En la película «Blade Runner», los replicantes están programados para una vida corta y sus células envejecen de forma acelerada. El mecanismo descrito en el artículo recuerda a la escena en la que la sociedad «exprime» a los que no encajan: las células normales literalmente expulsan a las senescentes del tejido.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.