En un autobús abarrotado, los pasajeros se apartan por instinto de quien ha ocupado demasiado espacio o se comporta de forma extraña. En un tejido del organismo ocurre algo parecido: cuando entre las células normales aparece una célula senescente, que ha dejado de dividirse pero no ha muerto, los vecinos empiezan a acosarla. En un nuevo estudio, los científicos han demostrado por primera vez que esto no es solo una metáfora: las células normales literalmente exprimen a la célula senescente, comprimiéndola hasta que muere. Y no muere por azar, sino por una ruta programada: la apoptosis.
Los autores crearon células en las que se podía activar la producción de proterina, una proteína que provoca envejecimiento prematuro. Estas células se sembraron junto a células normales en una proporción de 1:50 y se observaron al microscopio. Resultó que las células con proterina mueren con una frecuencia mucho mayor que en el control. Pero solo si están en contacto estrecho con vecinas normales. Cuando esas células se cultivaban en solitario o junto a células con el E-cadherin, la proteína de adhesión celular, alterado, la muerte disminuía.
Para comprobar que las células realmente se comprimen unas a otras, los científicos utilizaron el método de traction force microscopy: en el sustrato elástico sobre el que crecían las células se habían integrado esferas fluorescentes. A partir del desplazamiento de esas esferas se pueden calcular las fuerzas que las células aplican sobre la superficie. Resultó que, antes de la muerte de la célula senescente, las células normales vecinas ejercían sobre ella una tensión compresiva sostenida. Es decir, los vecinos no solo la tocaban: la presionaban activamente.
¿Qué ocurre dentro de la célula senescente bajo esa presión? Los científicos descubrieron que en ella se activan las rutas de señalización JNK y p38-MAPK, que elevan el nivel de la proteína p53 y reducen el de la proteína p21. La p21 suele proteger a la célula de la apoptosis, y su caída la vuelve vulnerable. Cuando los investigadores añadieron inhibidores de JNK y p38, el nivel de p21 se recuperó en parte y las células sobrevivieron. Esto confirma que la compresión mecánica pone en marcha una cadena de señales que conduce a la muerte.
Curiosamente, no todas las células senescentes son igual de sensibles al exprimido. Si el envejecimiento lo había provocado otra proteína, la p16, y no la proterina, las células no morían en las mismas condiciones y mantenían un nivel alto de p21. Esto indica que la competencia mecánica depende del tipo de envejecimiento. Quizá las diferencias en los factores secretados (SASP) influyen en cómo los vecinos reconocen y comprimen a la célula senescente.
Así pues, el tejido se comporta como una comunidad que se deshace de un miembro indeseado no a través del sistema inmunitario, sino con una simple presión física. Este mecanismo puede servir de base para nuevos enfoques en gerontología y medicina regenerativa, aunque todavía falta mucho para su aplicación clínica. El siguiente paso es comprobar si ese exprimido funciona en un organismo vivo, donde las células están rodeadas por una matriz tridimensional y por células inmunitarias.
La progerina, una forma mutante de la lamina A, causa progeria, una enfermedad rara en la que los niños envejecen entre 5 y 10 veces más rápido de lo normal. En el experimento, las células con progerina morían por la compresión de sus vecinas, aunque normalmente las células senescentes son resistentes a la apoptosis.
En la película «Blade Runner», los replicantes están programados para una vida corta y sus células envejecen de forma acelerada. El mecanismo descrito en el artículo recuerda a la escena en la que la sociedad «exprime» a los que no encajan: las células normales literalmente expulsan a las senescentes del tejido.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.