En la médula ósea de cada persona hay una orquesta de células que cada día interpreta la sinfonía de la sangre: los eritrocitos reparten el oxígeno, los leucocitos defienden del contagio y las plaquetas remiendan los daños. Los directores son las células madre hematopoyéticas, células escasas capaces de engendrar cualquier célula de la sangre. Mientras la orquesta es joven, todas las partituras suenan coordinadas. Pero con la edad, algunos músicos empiezan a desafinar: son las células envejecidas, que dejaron de dividirse pero no se retiraron del escenario. Segregan sustancias inflamatorias, como un violinista que tose fuerte en los silencios y les hace perder el ritmo a los demás. Por su culpa, las células madre tocan cada vez más la misma partitura, la de las células mieloides, responsables de la inflamación, mientras que los linfocitos, encargados de la inmunidad, se quedan sin notas. La inmunidad se debilita, la inflamación crece y el riesgo de leucemias aumenta.
Los científicos decidieron sacar a los músicos desafinados. Primero usaron ratones modificados genéticamente en los que las células con el gen p16 activo, marcador del envejecimiento, pueden matarse de forma selectiva con el fármaco ganciclovir. A los ratones se les trató de los 12 a los 24 meses y después se comprobó cómo funcionaba la médula ósea. El resultado asombró: tras la limpieza, la frecuencia de células madre funcionales subió de 1 de cada 83 a 1 de cada 11, lo que casi alcanzó a los donantes jóvenes (1 de cada 9). El equilibrio de los linajes sanguíneos se restableció: el sesgo mieloide disminuyó y los linfocitos aumentaron. Las células que sostienen la médula ósea, el estroma, también revivieron: segregaban menos moléculas inflamatorias y ayudaban mejor a las células madre a crecer en cultivo.
Pero el modelo genético es un truco de laboratorio que no se puede trasladar a la clínica. Por eso los investigadores probaron un nuevo fármaco, el 753b, que destruye las proteínas BCL-2 y BCL-XL. Estas proteínas protegen de la muerte a las células envejecidas, y el 753b les quita esa protección. A ratones viejos de unos 22 meses se les aplicaron ocho inyecciones del fármaco con un intervalo de tres días. El efecto resultó parecido al de la limpieza genética: los marcadores de envejecimiento bajaron, el equilibrio de las células precursoras se restableció y los transcriptomas de las células madre, es decir, los conjuntos de genes activos, se desplazaron hacia un estado juvenil. Lo más importante: el fármaco no provocó trombocitopenia, o sea, no redujo el nivel de plaquetas hasta una cifra peligrosa. En los ratones viejos, tras el tratamiento, la cantidad de plaquetas descendió hasta el nivel de los animales jóvenes, pero no por debajo. Esto elimina el principal obstáculo para una terapia prolongada.
El análisis de la comunicación entre células mostró que el envejecimiento debilita las señales de apoyo del nicho de las células madre, pero intensifica las inflamatorias. El tratamiento devuelve en parte la arquitectura juvenil de las señales. Esto significa que eliminar las células envejecidas actúa en dos frentes a la vez: sobre las propias células madre y sobre su microentorno, lo que refuerza el efecto. Antes no estaba claro si era posible eliminar de forma segura las células envejecidas de la médula ósea y revertir el deterioro hematopoyético propio de la edad sin dañar las plaquetas. Ahora está claro: sí se puede, y el fármaco 753b es el primer candidato que lo logra sin toxicidad. En el futuro, esta terapia podría ayudar en la anemia asociada a la edad, en la inmunodeficiencia y, quizá, en la prevención de las leucemias mieloides.
La orquesta volvió a tocar a pleno rendimiento. Los músicos desafinados que se retiraron ya no tapan a los jóvenes, y las células madre recuerdan sus partituras. Claro que por ahora son ratones, no personas, y todavía falta mucho para la clínica. Pero por primera vez tenemos una herramienta que no se limita a frenar el envejecimiento del sistema hematopoyético, sino que lo revierte en parte sin romper la propia orquesta. Y si algún día los médicos pueden limpiar la médula ósea de células envejecidas con la misma rutina con que el dentista quita el sarro, la vejez dejará de ser una sentencia para la inmunidad.
En los ratones viejos, tras el tratamiento con 753b, la cantidad de plaquetas descendía hasta el nivel de los animales jóvenes, pero no por debajo, es decir, el fármaco corregía el aumento propio de la edad y no provocaba trombocitopenia.
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