El envejecimiento del sistema hematopoyético se manifiesta con anemia, inmunidad débil y un mayor riesgo de leucemias. En su base está la acumulación en la médula ósea de células envejecidas que liberan señales inflamatorias y entorpecen el funcionamiento normal de las células madre. Junto a este trabajo, en el archivo hay estudios sobre la juventud tras el trasplante y sobre la pérdida de sentido en el envejecimiento, pero este artículo ocupa un lugar aparte: combina pruebas genéticas e intervención farmacológica en un mismo sistema. Los intentos anteriores de usar senolíticos tropezaban con la toxicidad, en especial con la caída de las plaquetas, lo que limitaba el tratamiento prolongado.
Los investigadores trabajaron con dos modelos. En el primero utilizaron ratones transgénicos p16-3MR, en los que las células con el gen p16 activo pueden eliminarse de forma selectiva con el fármaco ganciclovir. A los animales se les trató desde los 12 hasta los 24 meses y después se evaluó la función de las células madre mediante trasplante de médula ósea y se analizaron las células de sostén. En el segundo modelo, a ratones viejos (unos 22 meses) se les administró el nuevo fármaco 753b, que destruye las proteínas BCL-2 y BCL-XL, las cuales protegen de la muerte a las células envejecidas. Tras un ciclo corto de ocho inyecciones, se realizó un trasplante de médula ósea y una secuenciación de ARN de células individuales de los compartimentos de células madre y estromales.
La limpieza genética de las células envejecidas en ratones viejos mejoró el injerto de las células madre tras el trasplante: la frecuencia de células madre funcionales pasó de 1 de cada 83 a 1 de cada 11, comparable a la de los donantes jóvenes (1 de cada 9). También se restableció el equilibrio de los linajes sanguíneos: disminuyó el sesgo mieloide y aumentó la proporción de linfocitos. Las células estromales de la médula ósea, tras la limpieza, liberaban menos moléculas inflamatorias y sostenían mejor el crecimiento de los precursores hematopoyéticos en cultivo. El fármaco 753b mostró efectos similares: en los ratones viejos, tras el tratamiento, disminuyó la expresión de los marcadores de envejecimiento, se restableció el equilibrio de los precursores y los transcriptomas de las células madre se desplazaron hacia un estado juvenil. El análisis de la comunicación intercelular reveló que el envejecimiento debilita las señales de sostén del nicho, pero intensifica las inflamatorias, y que el tratamiento devuelve en parte la arquitectura juvenil de las señales.
El trabajo se distingue de los vecinos en que combina la comprobación genética y la farmacológica en un mismo sistema y evalúa por primera vez el nuevo senolítico 753b sobre la función de la médula ósea de animales viejos. A diferencia de los fármacos anteriores, el 753b no provoca trombocitopenia, ya que las plaquetas no expresan la proteína VHL, necesaria para su acción. Esto elimina el principal obstáculo para una terapia prolongada. El artículo muestra que la eliminación de las células envejecidas actúa en dos frentes a la vez: sobre las propias células madre y sobre su microentorno, lo que refuerza el efecto.
Es prometedor empezar el tratamiento a una edad más temprana, antes de los cambios irreversibles, y prolongar el ciclo. También conviene estudiar combinaciones con otras intervenciones que estimulen la regeneración. Los enfoques multiómicos ayudarán a cartografiar con más precisión los diálogos moleculares entre las células madre y el nicho. Es posible el paso a ensayos clínicos en personas, dado el favorable perfil de seguridad del 753b en los modelos preclínicos.
Los resultados influirán en la gerontología, la hematología y la medicina regenerativa. Sientan las bases para desarrollar terapias contra la anemia asociada a la edad, la inmunodeficiencia y, quizá, la prevención de las leucemias mieloides.
Optimizar la dosis y la duración del tratamiento, determinar la ventana óptima de intervención, comprobar el efecto en modelos de enfermedades sanguíneas asociadas a la edad y evaluar la seguridad a largo plazo.
El trabajo se relaciona directamente con un problema no resuelto de la hematología: cómo revertir la disfunción de las células madre asociada a la edad sin poner en riesgo la hematopoyesis normal. También aborda la cuestión del papel del microentorno en el envejecimiento y de si es posible romper el círculo vicioso de inflamación y envejecimiento.
En los ratones viejos, tras el tratamiento con 753b, la cantidad de plaquetas descendía hasta el nivel de los animales jóvenes, pero no por debajo, es decir, el fármaco corregía el aumento propio de la edad y no provocaba trombocitopenia.
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