Imaginen un panel de control del músculo al que, con los años, le van quitando botones. Primero desaparecen los botones que responden a las hormonas; después, los que ponen en marcha la recuperación tras el esfuerzo. Los investigadores estudiaron núcleos celulares de biopsias del músculo vasto lateral del cuádriceps de 287 donantes de entre 20 y 79 años y vieron cómo desaparecen exactamente esos botones en el nivel del empaquetamiento del ADN.
En cada célula, el ADN está plegado en una estructura compacta llamada cromatina. Las regiones de la cromatina pueden estar abiertas o cerradas, y de ello depende qué genes están activos. Los investigadores secuenciaron el ARN y la cromatina abierta en núcleos individuales de fibras musculares y descubrieron que, con la edad, se cierran más regiones de las que se abren. Y lo que se cierra son sobre todo enhancers: regiones de ADN que potencian la actividad de los genes, pero que no codifican proteínas. Es como si del panel de control no se retiraran los botones en sí, sino sus amplificadores de señal.
Esto se nota especialmente en los hombres, en las fibras musculares rápidas de tipo 2a. En las regiones que se cierran aparecieron muchos motivos de unión para receptores hormonales: el glucocorticoide (NR3C1), el mineralocorticoide (NR3C2) y el androgénico (NR3C4). Estos receptores son como radiorreceptores que captan las señales de las hormonas. Si sus «antenas» están cerradas, el músculo deja de oír las órdenes de mantener la masa y de recuperarse tras el esfuerzo. En las mujeres eran más frecuentes los motivos de factores de la familia NFI, lo que indica un mecanismo algo distinto.
Los cambios también afectaron a la composición celular: con la edad disminuía la proporción de núcleos de fibras glucolíticas rápidas de tipo 2x, mientras que la proporción de núcleos de neuronas y de uniones neuromusculares aumentaba. Esto concuerda con el cuadro conocido: al envejecer, las fibras rápidas se pierden más rápido y la inervación se altera. Ahora a ese cuadro se le suma una capa epigenómica: los interruptores de los genes que deberían reaccionar a las hormonas se cierran, y el músculo pierde sensibilidad a las señales de mantenimiento.
Antes no estaba claro qué regiones concretas de la cromatina cambian su accesibilidad durante el envejecimiento muscular ni si esto varía entre tipos de fibra y entre sexos. Ahora se ve que se cierran sobre todo enhancers y regiones con motivos de receptores hormonales, y no promotores de genes activos; en los hombres esto es más pronunciado. Estos datos pueden servir de referencia para los estudios sobre sarcopenia y para la búsqueda de marcadores epigenómicos del envejecimiento muscular. Con los años, el panel de control del músculo no solo pierde botones: pierde precisamente los que deberían captar las señales de las hormonas.
Las regiones de cromatina que se cierran con la edad suelen estar lejos de los genes (a más de 5 mil pares de bases del sitio de inicio de la transcripción), es decir, el envejecimiento golpea los «paneles de control» y no los propios genes.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.