El músculo esquelético representa alrededor del 40% de la masa corporal, y su envejecimiento aumenta el riesgo de debilidad, caídas y muerte. Los trabajos sobre cambios transcriptómicos y epigenómicos en el músculo o bien analizaban el tejido completo, perdiendo las diferencias entre tipos celulares, o bien contaban con muestras pequeñas. Este trabajo queda algo apartado: cerca, en el archivo, hay estudios sobre la mecánica molecular del colágeno, la genealogía de los tumores y el envejecimiento celular, pero casi no tiene vecinos directos en el tema del epigenoma muscular. Es la primera comprobación a gran escala de los cambios de la cromatina asociados a la edad en tipos concretos de fibras musculares, teniendo en cuenta el sexo.
Se usaron biopsias congeladas del vasto lateral del cuádriceps de 287 donantes (123 mujeres, 164 hombres) de entre 20 y 79 años. Se aislaron los núcleos y se secuenciaron el ARN y la cromatina abierta (snRNA-seq y snATAC-seq). El agrupamiento reveló 13 tipos celulares. Para cada tipo de fibra (1, 2a, 2x) se examinó la relación de la expresión génica y la accesibilidad de la cromatina con la edad mediante modelos lineales mixtos ajustados por sexo, índice de masa corporal, lote y otros factores. Además, se comparó con el enfoque de pseudobulk de DESeq2.
Con la edad disminuyó de forma significativa la proporción de núcleos de fibras glucolíticas rápidas de tipo 2x, mientras que la proporción de núcleos de neuronas y de uniones neuromusculares aumentó. En el transcriptoma de las fibras se identificaron cientos de genes asociados a la edad: 216 en el tipo 1, 384 en el tipo 2a y 344 en el tipo 2x. La dirección de los cambios coincidía entre sexos en un 72–81% y entre tipos de fibra en un 86–96%. En el epigenoma se encontraron más regiones que se cierran que regiones que se abren (el 68–72% de las regiones asociadas a la edad se cerraban). Las regiones que se cierran están enriquecidas en enhancers activos y empobrecidas en sitios de inicio de la transcripción activos. Los motivos de los factores de transcripción NR3C1 (receptor de glucocorticoides), NR3C2 y NR3C4 (receptor androgénico) fueron los más enriquecidos en la cromatina que se cierra de las fibras masculinas de tipo 2a, mientras que en las mujeres eran más frecuentes los motivos de la familia NFI. Los motivos CEBPB y ATF4 se enriquecían en las regiones que se abren de las fibras de tipo 2.
El trabajo se distingue de sus vecinos en el archivo por la escala y el objeto de estudio: es la primera investigación del epigenoma asociado a la edad a nivel de núcleos individuales de fibras musculares con una muestra así. A diferencia de los trabajos sobre colágeno o envejecimiento celular, aquí se muestra que el envejecimiento altera la accesibilidad de los elementos reguladores, y no de las propias regiones transcritas. Esto desplaza el foco de los genes a sus interruptores.
El tema puede avanzar hacia la comprobación de relaciones causa-efecto: si el cierre de las regiones con motivos de receptores hormonales reduce de verdad la sensibilidad del músculo a las señales. Son posibles los experimentos con activación de estos receptores en modelos de envejecimiento. También es prometedor ampliar el rango de edad de los donantes para incluir a personas más jóvenes y más mayores.
Los resultados influirán en la gerontología, la medicina deportiva y la endocrinología, ya que señalan un posible papel de la regulación hormonal en la pérdida de masa muscular asociada a la edad.
El siguiente paso es la comprobación funcional del papel de NR3C1 y de otros factores en las células musculares, por ejemplo mediante knockdown o activación en cultivo. También es importante comparar los cambios epigenómicos en distintos músculos para entender hasta qué punto las conclusiones son universales.
El trabajo se suma a un problema no resuelto de la biología muscular: por qué con el envejecimiento se pierden sobre todo las fibras rápidas de tipo 2 y cuál es el papel de la denervación. Aporta una capa de datos epigenómicos que faltaba para poner a prueba las hipótesis sobre la menor sensibilidad a las señales anabólicas.
Las regiones de cromatina que se cierran con la edad suelen estar lejos de los genes (a más de 5 mil pares de bases del sitio de inicio de la transcripción), es decir, el envejecimiento golpea los «paneles de control» y no los propios genes.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.