El estudio se sitúa en la frontera entre la inmunología y la neurodegeneración, donde el papel de la inmunidad adaptativa, en especial de las células B, en la enfermedad de Alzheimer sigue estando poco estudiado. Ya existen trabajos sobre la reorganización del cerebro en el Alzheimer, sobre cómo los genes y el ambiente influyen en el comportamiento y sobre las redes microbianas en la enfermedad del huésped. Este artículo destaca porque se centra en las diferencias sexuales de la respuesta de las células B, utilizando un modelo genético para separar la contribución de los cromosomas y de las hormonas, algo que antes no se había hecho en el contexto del envejecimiento y la patología de Alzheimer.
Los autores cruzaron ratones Four Core Genotype (FCG), en los que el gen SRY se ha transferido de la Y a un autosoma, con ratones 5xFAD que modelan la enfermedad de Alzheimer. Esto permitió obtener cuatro grupos de ratones con distintas combinaciones de cromosomas sexuales (XX o XY) y gónadas (ovarios o testículos). A los 8 meses de edad se analizaron las células B del cerebro y de la sangre mediante citometría de flujo, determinando las subpoblaciones B1 y B2, así como el nivel de cambio de clase de anticuerpos (IgM-). Las concentraciones de inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM en la corteza cerebral se midieron con ELISA.
En el cerebro de ratones de 8 meses sin patología, alrededor del 30% de las células linfoides eran células B, y en los ratones con ovarios y en los ratones XY la proporción de células B que habían cambiado de clase era mayor. En los ratones con patología de Alzheimer las diferencias sexuales desaparecían: la mayoría de las células B habían cambiado de clase debido al entorno inflamatorio. En la corteza cerebral, los niveles de IgG e IgM eran más altos en los ratones XY y en los ratones con ovarios, y la combinación de cromosomas XY y ovarios daba los valores máximos. En la sangre de ratones sin patología, había más células B que habían cambiado de clase en los ratones con testículos, mientras que en la patología de Alzheimer se detectó una interacción: en los ratones con cromosomas y gónadas discordantes (XX con testículos o XY con ovarios) aumentaba la proporción de células B1.
El trabajo muestra por primera vez que las diferencias sexuales en la respuesta de las células B durante el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer están determinadas por la interacción entre los cromosomas sexuales y las gónadas, y no solo por las hormonas o los cromosomas por separado. Esto lo distingue de estudios cercanos que consideran factores genéticos o ambientales, pero no su combinación en el contexto de la inmunidad cerebral. Los resultados subrayan que, para entender las diferencias sexuales en la neuroinflamación, es necesario tener en cuenta ambos componentes del sexo.
El tema puede desarrollarse hacia el estudio de los mecanismos moleculares que vinculan genes concretos de los cromosomas sexuales con la actividad de las células B. Es posible investigar el papel de IFN-γ y otras citocinas en la desaparición de las diferencias sexuales durante la patología. También es prometedor estudiar cómo las células B1, con sus anticuerpos protectores contra el amiloide, podrían aprovecharse para la terapia.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de inmunoterapias para la enfermedad de Alzheimer teniendo en cuenta el sexo del paciente, así como en la interpretación de datos clínicos en los que a menudo se ignoran las diferencias sexuales.
El siguiente paso podría ser realizar experimentos con gonadectomía para separar con mayor limpieza los efectos hormonales y cromosómicos, así como analizar el transcriptoma de las células B del cerebro de ratones de distintos genotipos.
El trabajo se relaciona directamente con el problema no resuelto del papel de la inmunidad adaptativa en la neurodegeneración: todavía no está claro si las células B son protectoras o patógenas en la enfermedad de Alzheimer. Los datos obtenidos sobre las diferencias sexuales añaden un nuevo nivel de complejidad que hay que tener en cuenta al desarrollar terapias.
En los ratones con la combinación de cromosomas XY y ovarios (una combinación poco frecuente, posible gracias al modelo genético) se observó el nivel más alto de IgG e IgM en el cerebro, lo que indica una inflamación intensa.
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