Los ovarios envejecen más rápido que la mayoría de los órganos, y la edad cronológica solo describe ese proceso de manera aproximada. Los relojes epigenéticos, construidos a partir de la metilación del ADN, permiten estimar la edad biológica del tejido. Trabajos previos de nuestro grupo mostraron que las sustancias químicas del entorno se acumulan en el líquido folicular y se asocian con una reducción del número de ovocitos. Sin embargo, el mecanismo de esa influencia seguía sin estar claro. Este trabajo se sitúa en la intersección de dos campos: la epigenética de los tejidos reproductivos y la exposómica, donde ya se han estudiado contaminantes concretos, pero no su acción conjunta sobre el epigenoma del ovario.
En el estudio se incluyeron 76 pacientes de un centro reproductivo Emory en Atlanta que se sometieron a estimulación ovárica para FIV o crioconservación de ovocitos. El líquido folicular se recogió durante la punción, se aisló el sedimento celular y se extrajo el ADN. La metilación se evaluó con chips Illumina EPIC v1 y v2, y después los datos se armonizaron y normalizaron. La composición química se había determinado previamente mediante espectrometría de masas de alta resolución no dirigida (cromatografía de gases y de líquidos). Para cada muestra se calcularon los relojes epigenéticos GrimAge, Horvath PanTissue y Granulosa Cell. La aceleración del envejecimiento se calculó como los residuos de la regresión de la edad epigenética sobre la cronológica. La relación con los desenlaces se evaluó con modelos cuasi-Poisson y lineales, ajustados por edad y por variables sustitutas que reflejan fuentes técnicas y biológicas de variación.
La edad media de las pacientes fue de 36 años y el número medio de ovocitos obtenidos, de 16. El reloj epigenético GrimAge correlacionó con la edad cronológica (r=0.31), y el de Granulosa Cell lo hizo con más fuerza (r=0.51), mientras que PanTissue no correlacionó en absoluto (r=0.02) y se excluyó. La aceleración del envejecimiento según GrimAge se asoció de forma significativa con una reducción del número de ovocitos: por cada desviación estándar de aceleración había un 16% menos de ovocitos (IC del 95%: 5.8–25%, p=0.004). También se observó una disminución del número de folículos antrales, del nivel de AMH y del índice de sensibilidad ovárica. Los cuatro índices de mezclas químicas (según los datos de GC, LC-C18, LC-HILIC y sustancias diana) se relacionaron positivamente con la aceleración del envejecimiento epigenético (p<0.05). Por ejemplo, un aumento de la mezcla LC-C18 de una desviación estándar aportaba 0.31 SD de aceleración (IC del 95%: 0.095–0.53, p=0.0063). Entre las sustancias químicas individuales, el benzo[a]pireno mostró una asociación significativa (0.25 SD, p=0.035). El análisis de rutas reveló un enriquecimiento de genes relacionados con la transducción olfativa y la biosíntesis de glucoesfingolípidos, así como de rutas específicas del desarrollo folicular: la iniciación del crecimiento de los folículos primordiales, la diferenciación de las células del cumulus y la vía de señalización de la FSH.
El trabajo une por primera vez el exposoma químico no dirigido y el epigenoma en el líquido folicular humano, y muestra que las mezclas de contaminantes actúan sobre los mecanismos epigenéticos del envejecimiento ovárico. A diferencia de estudios cercanos que analizaban sustancias químicas por separado o relojes epigenéticos en sangre, aquí se emplea un enfoque integral sobre el tejido diana. Esto permite ver el efecto acumulativo de las mezclas, que se escapa cuando se analizan las sustancias una por una. Los resultados refuerzan la hipótesis de que el envejecimiento epigenético acelerado puede ser el eslabón que une la exposición con la disminución de la reserva ovárica.
El tema puede avanzar hacia la creación de relojes epigenéticos específicos de la reproducción, entrenados con células ováricas y orientados a predecir la fertilidad, y no solo la edad cronológica. Harán falta cohortes más grandes con diseño longitudinal para separar las relaciones causa-efecto de las meras asociaciones. También es prometedor ampliar el enfoque multiómico: añadir transcriptómica, proteómica y metabolómica del líquido folicular para construir una imagen completa de la respuesta a la carga química.
Los resultados pueden influir en la evaluación de los riesgos reproductivos ante la exposición química, en el desarrollo de biomarcadores de la reserva ovárica y en las pruebas toxicológicas de mezclas, y no de sustancias aisladas.
Los próximos pasos incluyen validar las asociaciones encontradas en cohortes independientes, identificar con alta fiabilidad las señales químicas no dirigidas y desarrollar relojes epigenéticos específicos de las células de la granulosa, orientados a los desenlaces de la FIV.
El trabajo aborda un problema fundamental de la biología reproductiva: por qué una misma edad cronológica da lugar a una reserva ovárica distinta y a una respuesta diferente a la estimulación. Los relojes epigenéticos específicos del tejido ovárico podrían convertirse en una herramienta para predecir la trayectoria individual de envejecimiento del aparato folicular. Queda abierta la pregunta de qué componentes concretos de las mezclas químicas contribuyen más a los cambios epigenéticos y si estos cambios son reversibles cuando disminuye la exposición.
El líquido folicular, que normalmente se desecha tras extraer los ovocitos, resultó ser un archivo valioso: en él se pueden leer a la vez la historia química del organismo y la edad epigenética del ovario. El benzo[a]pireno hallado en ese líquido se forma en la combustión incompleta de materia orgánica y llega al organismo con los alimentos fritos, el humo del tabaco y los gases de escape.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.