El hígado es el gran filtro del organismo, y su funcionamiento difiere entre machos y hembras desde las primeras semanas de vida. Esas diferencias las marcan las hormonas sexuales y el patrón de secreción de la hormona del crecimiento, y se manifiestan en la actividad de cientos de genes: en los machos funcionan con más fuerza los genes del metabolismo de xenobióticos y esteroides, y en las hembras, los de los lípidos y los ácidos biliares. Las exposiciones tempranas a tóxicos pueden desajustar esa configuración en el periodo más sensible, lo que aumenta el riesgo de enfermedades hepáticas en la edad adulta. El trabajo está bastante apartado de su entorno: los vecinos más cercanos en el archivo estudian la relación entre genes y ambiente en la conducta de adolescentes, el efecto de las hormonas antes del nacimiento sobre el ritmo cardíaco, el envejecimiento celular y la plasticidad del epitelio. Este artículo se distingue de ellos en que, por primera vez, compara de forma sistemática siete tóxicos distintos a la vez en tres niveles de regulación molecular y en tres etapas de la vida, y además por separado en machos y hembras.
Se usaron datos del consorcio TaRGET II: a los ratones se les administraron los tóxicos desde dos semanas antes del apareamiento de los progenitores hasta tres semanas después del nacimiento, y luego se criaron sin exposición. En el hígado, a las 3 semanas, los 5 y los 10 meses de edad, se midió la expresión génica (RNA-seq), la accesibilidad de la cromatina (ATAC-seq) y la metilación del ADN (secuenciación bisulfítica de genoma completo). Para cada tóxico y cada sexo se compararon los animales expuestos con los controles de la misma edad. Los genes expresados de forma diferencial, las regiones con accesibilidad de la cromatina alterada y las regiones metiladas de forma diferencial se analizaron por separado, y después se buscó el enriquecimiento de rutas KEGG y GO, motivos de factores de transcripción y vínculos con las firmas sexuales del hígado.
Cada tóxico provocó su propio conjunto de cambios, y en machos y hembras apenas coincidían. En los machos cambiaba con más frecuencia la expresión génica, y en las hembras, la metilación del ADN. Por ejemplo, el tributilestaño provocó en las hembras casi 33 mil regiones metiladas de forma diferencial, de las cuales el 95% estaban hipometiladas. El arsénico, en cambio, dio cambios concordantes en ambos sexos: el 95% de las regiones de cromatina compartidas se volvieron más abiertas, y el 99% de las regiones metiladas compartidas quedaron hipermetiladas. Los cambios estaban ligados a la edad: casi no hubo genes que permanecieran alterados en las tres etapas. Solo dos genes mantenían un cambio constante: Tmem200b en las hembras expuestas a PM2.5-CHI y Ces1d en los machos expuestos al plomo. Es importante que los tóxicos desajustaban las diferencias sexuales naturales: en los machos muchos genes masculinos se silenciaban y los femeninos, en cambio, se activaban. Así, con la exposición al tributilestaño, en los machos bajaba la expresión de 38 genes masculinos y subía la expresión de 10 genes femeninos.
El trabajo muestra que las exposiciones tempranas a tóxicos no solo provocan fallos pasajeros, sino que reestructuran el programa sexual del hígado, y que los machos son más vulnerables. Esto lo diferencia de los trabajos cercanos, que estudiaban exposiciones aisladas o capas moleculares aisladas: aquí, por primera vez, se comparan siete tóxicos en tres niveles de regulación y a lo largo de la vida. Los datos obtenidos explican por qué hombres y mujeres tienen distinta predisposición a las enfermedades hepáticas tras exposiciones ambientales idénticas, y señalan la metilación del ADN como posible biomarcador de exposición temprana.
El tema avanzará hacia el estudio de los mecanismos por los que los tóxicos influyen en los programas sexuales. Es de especial interés la ruta de la hormona del crecimiento, que controla los genes masculinos del hígado: si los tóxicos desajustan su secreción pulsátil, eso explicaría la feminización observada del hígado masculino. También es importante comprobar si los cambios epigenéticos se conservan en las generaciones siguientes y si es posible revertirlos.
Los resultados son relevantes para la toxicología, la epigenética, la hepatología y el estudio de las diferencias sexuales en medicina. Pueden ayudar a desarrollar biomarcadores de exposición y a evaluar riesgos en distintos grupos de población.
El siguiente paso es comprobar cómo afectan los tóxicos a la vía de señalización de la hormona del crecimiento en el hígado, y realizar estudios similares en otros tejidos y especies, incluida la humana.
El trabajo aborda directamente un problema no resuelto de la toxicología: por qué las mismas dosis de tóxicos provocan consecuencias distintas en machos y hembras, y cómo las exposiciones tempranas programan enfermedades de la edad adulta. También contribuye a entender el dimorfismo sexual del hígado, que hasta ahora está poco estudiado a nivel del epigenoma.
Solo dos genes mantenían una expresión alterada en las tres etapas de la vida: Tmem200b en las hembras expuestas a PM2.5-CHI y Ces1d en los machos expuestos al plomo. Los demás miles de cambios iban y venían con la edad.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.