El hígado es una orquesta en la que cada célula toca su parte siguiendo una partitura común. En machos y hembras las partituras son distintas: en los primeros suenan más fuerte los genes que se encargan de neutralizar sustancias extrañas y hormonas esteroideas; en las segundas, los genes del metabolismo de las grasas y de los ácidos biliares. Esta orquesta está dirigida por las hormonas sexuales y la hormona del crecimiento, que marcan el ritmo desde los primeros días de vida.
Siete tóxicos comunes (arsénico, plomo, bisfenol A, tributilestaño, el ftalato DEHP, la dioxina TCDD y las partículas finas PM2.5) se administraron a los ratones desde dos semanas antes de la concepción de los progenitores hasta tres semanas después del nacimiento. Después, los animales se criaron sin exposición y, a las edades de tres semanas, cinco y diez meses, se examinó su hígado para ver cómo había cambiado la partitura.
Cada tóxico introducía sus propias correcciones, y en machos y hembras casi no coincidían. En los machos cambiaba más a menudo la actividad de los genes; en las hembras, las marcas químicas del ADN. Por ejemplo, el tributilestaño provocó en las hembras casi 33 mil marcas alteradas, y el 95% de ellas habían sido borradas. El arsénico, en cambio, actuaba de forma coordinada en ambos sexos: las regiones comunes del ADN se volvían más abiertas y las marcas, más densas. Pero lo más alarmante era que los tóxicos desbarataban las diferencias sexuales naturales: en los machos muchos genes masculinos se silenciaban y los femeninos, por el contrario, se despertaban. Con la exposición al tributilestaño, en los machos disminuía la actividad de 38 genes masculinos y aumentaba la de 10 genes femeninos.
Esto significa que las exposiciones tempranas no solo provocan fallos temporales, sino que reconfiguran el programa sexual del hígado, y que los machos son más vulnerables a esa feminización.
Antes se sabía que los tóxicos dañan el hígado, pero no existía una comparación sistemática de distintas sustancias a nivel molecular que tuviera en cuenta el sexo y la edad. Ahora ha quedado claro que cada tóxico deja una huella única en la actividad de los genes, el empaquetamiento del ADN y las marcas químicas, y que en machos y hembras esas huellas casi no se cruzan. Los datos obtenidos explican por qué hombres y mujeres tienen una predisposición distinta a las enfermedades hepáticas tras exposiciones ambientales idénticas, y señalan la metilación del ADN como posible biomarcador de la exposición temprana.
Los directores falsos se marchan, pero la orquesta sigue tocando con una partitura estropeada. Y si aprendemos a leer esas correcciones, podremos predecir quién de nosotros está en peligro de enfermar mucho antes de que la enfermedad se manifieste.
Solo dos genes mantenían una expresión alterada en las tres etapas de la vida: Tmem200b en las hembras expuestas a PM2.5-CHI y Ces1d en los machos expuestos al plomo. Los demás miles de cambios iban y venían con la edad.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.