La restricción de aminoácidos que contienen azufre se conoce desde hace tiempo como una forma de prolongar la vida en roedores. Sin embargo, las dietas clásicas con restricción de metionina también privan a los animales de cisteína, por lo que el aporte de cada aminoácido seguía sin estar claro. Junto a este trabajo se encuentran investigaciones sobre la metilación del ADN y el envejecimiento celular, pero este artículo destaca porque por primera vez separa de forma estricta la metionina y la cisteína mediante un modelo genético.
Se utilizaron ratones con knockout del gen Cth, incapaces de sintetizar cisteína a partir de metionina. Esto permitió restringir de forma independiente la metionina y la cisteína en la dieta. Los animales recibieron distintas pautas: una de control, una con restricción de metionina, otra con restricción de metionina y cisteína, y otra sin cisteína. Para el experimento a largo plazo se aplicó una restricción del 70% de cisteína durante 10 meses. Además, se emplearon nematodos Caenorhabditis elegans con mutación en cth-1 y bacterias que no sintetizan metionina ni cisteína. Se analizaron el peso, la composición corporal, la tolerancia a la glucosa, la expresión génica, la secuenciación de ARN de núcleo único en tejido adiposo e hígado, así como los niveles de las hormonas FGF21, GDF15, leptina y marcadores de estrés oxidativo.
La restricción de metionina por sí sola no provocó pérdida de peso ni oscurecimiento del tejido adiposo. En cambio, la deficiencia de cisteína condujo a una rápida pérdida de peso, al oscurecimiento de la grasa subcutánea y a un aumento de FGF21. En ratones viejos, 5 días de privación de cisteína redujeron el peso un 20% y mejoraron el estado del tejido adiposo y del hígado. La restricción del 70% de cisteína a largo plazo en ratones con knockout de Cth evitó el aumento de peso asociado a la edad, mejoró la tolerancia a la glucosa, redujo la esteatosis hepática y la fibrosis, y además desplazó las poblaciones de células inmunitarias hacia un perfil menos inflamatorio. En los nematodos, la restricción de cisteína prolongó la vida y aumentó la resistencia al estrés térmico, mientras que la restricción de metionina no produjo ese efecto.
El trabajo demuestra por primera vez que es la cisteína, y no la metionina, el mediador clave de los efectos beneficiosos de la restricción de aminoácidos que contienen azufre. Esto cambia la visión sobre los mecanismos de las intervenciones dietéticas contra el envejecimiento y señala a la cisteína como una diana por derecho propio. A diferencia de trabajos cercanos centrados en la metilación, aquí se muestra una relación directa entre la composición de aminoácidos de la dieta y la actividad termogénica del tejido adiposo.
Es necesario averiguar qué rutas moleculares, además de UCP1, median el oscurecimiento del tejido adiposo cuando falta cisteína. También importa comprobar si la restricción de cisteína funciona en mamíferos con síntesis de cisteína intacta, por ejemplo mediante la inhibición farmacológica de CTH. Resulta prometedor estudiar el efecto de una reducción prolongada del pool intracelular de cisteína sobre la comunicación entre lisosomas y mitocondrias, así como sobre la función de los grupos hierro-azufre.
Los resultados pueden influir en la elaboración de recomendaciones dietéticas y de fármacos para frenar el envejecimiento y tratar enfermedades metabólicas como la obesidad, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Además, abren camino a nuevas estrategias contra la inflamación asociada a la edad.
Los próximos pasos incluyen probar inhibidores de CTH en ratones con síntesis normal de cisteína y estudiar la relación causal entre el aumento de LAMP2A e IGFBP2 y la prolongación de la vida. También es necesario realizar estudios a largo plazo en mamíferos para confirmar el efecto de la restricción de cisteína sobre la longevidad.
El trabajo se relaciona directamente con un problema no resuelto de la biología del envejecimiento: qué componentes concretos de la dieta activan los mecanismos de longevidad. Separar los efectos de la metionina y la cisteína aclara el papel de la composición de aminoácidos de la dieta en la regulación del metabolismo y la inflamación durante el envejecimiento. También atañe a la cuestión de cómo trasladar las intervenciones dietéticas a la práctica clínica sin efectos secundarios.
En los nematodos C. elegans, la restricción de cisteína prolongó la vida más que la restricción de metionina, y reponer la cisteína en la dieta anuló por completo ese efecto.
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