El cisplatino sigue siendo el tratamiento estándar del cáncer de cabeza y cuello, pero en aproximadamente la mitad de los pacientes el tumor reaparece debido a la resistencia adquirida. Junto a este trabajo, en el archivo hay estudios que también buscan formas de sortear la resistencia: un artículo analiza por qué las células mueren de manera distinta bajo la irradiación de neutrones, y otro construye un modelo matemático para el cáncer de riñón. Ambos trabajos vecinos avanzan hacia la selección personalizada de la terapia, pero este artículo va un paso más allá: no se limita a describir el mecanismo de la resistencia, sino que propone un esquema concreto de tratamiento en dos etapas que utiliza la propia senescencia celular como diana.
Los investigadores tomaron líneas celulares emparejadas de carcinoma escamoso de cabeza y cuello: las originales HN30 y Detroit-562, y también sus variantes cultivadas en presencia constante de cisplatino (HN30R y Detroit-562R). Las células se trataron con sacituzumab govitecan (SG) y después se evaluó la senescencia por la actividad de la beta-galactosidasa y la aparición de las proteínas p21 y de factores secretores. Para comprobar el papel de la diana TROP2 se usaron líneas con el gen TROP2 silenciado. La apoptosis se midió mediante citometría de flujo con anexina V, y el papel de las proteínas BAX y BAK se verificó con un doble knockdown. En los experimentos con ratones, las células HN30R se inyectaron en la mejilla de animales inmunodeficientes y luego se administraron SG y ABT-263 según el esquema previsto.
Ambos pares de células resultaron sensibles al SG, y las líneas resistentes al cisplatino HN30R y Detroit-562R no fueron inferiores a las parentales: la concentración de inhibición semimáxima fue de 0,2–1 µg/ml. El SG provocó senescencia en el 35–60% de las células, y en la línea resistente HN30R la proporción de células envejecidas fue mayor, lo que correlacionó con un nivel elevado de TROP2. El silenciamiento de TROP2 redujo la inducción de la senescencia. El SN-38 por sí solo, la parte citotóxica del conjugado, indujo senescencia en el 45% de las células, mientras que el anticuerpo «desnudo» no lo hizo. El tratamiento secuencial con SG y luego con ABT-263 o A-1155463 (ambos inhiben BCL-XL) provocó la muerte del 30–60% de las células según los datos de anexina V, mientras que el inhibidor de BCL-2 ABT-199 no produjo ese efecto. El doble knockdown de BAX y BAK anuló por completo la apoptosis causada por la combinación, pero no afectó a la inducción de la senescencia. En los experimentos con ratones, la combinación de SG y ABT-263 frenó de forma significativa el crecimiento del tumor y aumentó la supervivencia en comparación con la monoterapia con SG o ABT-263, y además no redujo la masa corporal de los animales.
El trabajo demuestra que la senescencia provocada por el conjugado anticuerpo-fármaco puede aprovecharse como punto de acción del senolítico. A diferencia de los estudios vecinos, que o bien describen mecanismos de muerte celular o bien construyen modelos predictivos, aquí se propone y se verifica en un organismo vivo un esquema secuencial concreto. Es la primera demostración, para el cáncer de cabeza y cuello, de que la combinación de SG y ABT-263 actúa contra las células resistentes al cisplatino gracias a la eliminación de la población envejecida. Este enfoque puede sentar las bases de ensayos clínicos en pacientes con recaída del tumor.
El tema puede avanzar hacia senolíticos más seguros, ya que el ABT-263 provoca trombocitopenia y no sirve para un uso prolongado. Ya han aparecido derivados, por ejemplo el DT2216, que destruyen de forma selectiva BCL-XL y se encuentran en fases tempranas de ensayos clínicos. Trabajos posteriores podrán probar la combinación de SG con estos agentes y también estudiar si este esquema funciona en el cáncer de cabeza y cuello positivo para virus, donde el nivel de TROP2 no difiere del de los tumores negativos para virus.
Los resultados son importantes para la oncología, sobre todo para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, y también para el desarrollo de esquemas combinados con conjugados anticuerpo-fármaco y senolíticos en otros tumores sólidos.
El siguiente paso es comprobar la combinación de SG y ABT-263 en líneas de cáncer de cabeza y cuello positivas para virus, y después pasar a los ensayos preclínicos con inhibidores de BCL-XL más seguros, como el DT2216.
El trabajo está directamente relacionado con el problema no resuelto de la quimiorresistencia adquirida en oncología. Muestra que la senescencia celular que surge después de la terapia no es un callejón sin salida, sino que puede utilizarse como diana terapéutica. Esto cambia la visión de la senescencia como un mecanismo de escape del tumor y ofrece una forma concreta de superarlo.
La FDA aprobó sacituzumab govitecan para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico, pero en los ensayos sobre cáncer de cabeza y cuello, como agente único, mostró un efecto modesto. Este trabajo explica por qué: las células entran en senescencia y «se duermen» temporalmente, y después vuelven a dividirse. La adición del senolítico les impide despertar.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.