La fibrose du foie et des poumons reste l'une des principales causes de décès dans le monde, et les médicaments capables d'arrêter la cicatrisation sont presque inexistants. À côté de ce travail, l'archive contient des études sur la façon dont les cellules ingèrent des particules, sur l'arbre généalogique que se construit une tumeur, sur le piège que les cellules sentinelles tendent au cancer, ainsi que sur des capteurs magnétiques pour la cellule vivante et sur la manière dont les neutrons tuent différemment les cellules cancéreuses. Ces travaux partagent un même intérêt pour les mécanismes cellulaires de la maladie et pour les moyens d'intervenir de façon ciblée. Le présent article fait bande à part : son plus proche voisin par le sens se situe à une distance de 0.501, et aucune œuvre ne se trouve juste à côté. Il appartient à un groupe thématique où sont mentionnés les bactéries, les cellules souches, les cellules et le paradoxe de Braess en biologie, mais ce groupe est lui-même hétérogène. L'article comble donc un vide : avant lui, personne n'avait associé une administration ciblée de médicaments à un état précis des macrophages sénescents dans la niche fibreuse.
D'abord, sur 58 échantillons de foie et de poumon fibreux humains, l'immunofluorescence multiplexe a permis de vérifier quelles cellules portent la P-sélectine et simultanément des marques de sénescence : la protéine p21, l'absence du marqueur de division Ki67 et une laminine B1 diminuée. Ensuite, des nanoparticules ont été fabriquées à partir de fucoïdane sulfaté, qui se lie fermement à la P-sélectine, et chargées de deux types de médicaments : le sénolytique navitoclax, qui tue les cellules sénescentes, et le sénomorphe dBET6, qui supprime leurs sécrétions nocives. Pour comparaison, des particules ont été faites à partir de dextrane, que la P-sélectine ne lie pas. Les particules ont été administrées à des souris atteintes de fibrose hépatique (induite par le tétrachlorure de carbone) ou pulmonaire (induite par la bléomycine), et leur accumulation a été suivie grâce au colorant vert d'indocyanine. Pour comprendre quelles cellules absorbent les particules, des cellules ont été isolées à partir des organes fibreux selon la P-sélectine de surface et l'activité de la bêta-galactosidase liée à la sénescence, puis analysées par séquençage de l'ARN en cellule unique.
Dans le tissu fibreux humain et murin, la P-sélectine s'est retrouvée sur un sous-ensemble de cellules sénescentes, et le tableau était identique dans le foie et les poumons. Les nanoparticules de fucoïdane se sont accumulées précisément dans l'organe malade : dans le foie en cas de fibrose hépatique, dans les poumons en cas de fibrose pulmonaire. Au niveau cellulaire, elles pénétraient dans les macrophages sénescents portant la P-sélectine et la bêta-galactosidase, mais pas dans les autres cellules. Les deux types de nanoparticules ont réduit le dépôt de collagène et le nombre de fibroblastes activés, avec un effet au moins aussi bon que celui du médicament libre, bien que les nanoparticules n'aient touché qu'une faible proportion des cellules. Surtout, les effets indésirables graves des préparations libres ont disparu : chute des neutrophiles et des plaquettes, perte de poids, mort des animaux. Le séquençage en cellule unique a montré que la cible est une population particulière de macrophages, combinant des marques de sénescence et de macrophages associés aux lipides. Ces cellules sécrètent des molécules immunosuppressives et vivent à proximité des fibroblastes activés, en repoussant les cellules T. Après l'élimination de ces macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ revenaient dans le tissu, et le profil des cytokines passait d'anti-inflammatoire à immunostimulant. Dans des modèles de cancer du foie et du poumon développés sur un support fibreux, les nanoparticules combinées à l'immunothérapie provoquaient une diminution durable des tumeurs et prolongeaient la vie des souris, alors que sans nanoparticules les tumeurs ne répondaient pas au traitement.
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive parce qu'il ne se contente pas de décrire des états cellulaires ou des mécanismes pathologiques : il propose une technologie prête à l'emploi pour agir de façon ciblée sur une population pathogène précise. Les études voisines examinent les processus cellulaires séparément : comment une cellule ingère des particules, comment une tumeur évolue, comment les cellules immunitaires reconnaissent l'ennemi. Ici, pour la première fois, il est montré que l'on peut associer un marqueur de surface (la P-sélectine) à un état de sénescence et, grâce à cela, détruire sélectivement les macrophages pathogènes sans toucher aux utiles. C'est la première vérification de l'idée que l'on peut rendre les sénolytiques sûrs en les dirigeant vers la niche voulue, plutôt qu'en les répandant dans tout l'organisme.
L'étape suivante consiste à vérifier si la même approche fonctionne dans la fibrose d'autres organes, par exemple les reins ou le cœur, et à quel point elle est sûre en usage prolongé. Une question distincte : peut-on utiliser la P-sélectine comme marqueur pour sélectionner les patients que ce traitement aidera ? Si l'on parvient à montrer que, chez les personnes ayant une forte proportion de macrophages sénescents positifs à la P-sélectine, le pronostic est plus sombre, cela ouvrira la voie à un traitement personnalisé. Il faudrait aussi étudier l'apparition éventuelle d'une résistance lors de cures répétées et le comportement des nanoparticules dans l'organisme humain, et non murin.
La technologie peut changer le traitement des maladies chroniques du foie et des poumons, où la fibrose est aujourd'hui irréversible. En oncologie, elle peut élargir le cercle des patients que l'immunothérapie aide, en levant la barrière fibreuse.
Les prochaines expériences sont des essais sur de grands animaux pour évaluer la toxicité et ajuster la dose. En parallèle, il faut mettre au point un test diagnostique des macrophages positifs à la P-sélectine sur biopsie, afin de sélectionner les patients pour les essais cliniques.
En biologie du vieillissement, une question reste sans réponse : quelles cellules sénescentes sont nuisibles et lesquelles sont utiles. Ce travail montre que le dommage est concentré dans une petite population de macrophages portant un marqueur de surface précis, et fournit un outil pour l'étudier. Reste aussi ouvert le problème de la manière dont les macrophages sénescents interagissent avec les fibroblastes et les cellules T dans la niche, et pourquoi ce sont précisément eux qui deviennent résistants à l'attaque immunitaire.
Le fucoïdane est un polysaccharide extrait d'algues brunes, utilisé pendant des siècles en médecine traditionnelle en Asie de l'Est. Aujourd'hui, il sert de système de guidage pour les nanoparticules, car il se lie fermement à la P-sélectine à la surface des cellules.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.