Dans un foie fibreux, comme dans une ville après un long siège, apparaissent des quartiers où la vie s'est figée : à la place de cellules en activité, un tissu cicatriciel, et à l'intérieur de celui-ci se cachent des macrophages sénescents. Ces cellules ont cessé de se diviser, mais elles ne se sont pas mises au repos : elles sécrètent des substances qui poussent leurs voisines à fabriquer encore plus de cicatrice et repoussent les patrouilles immunitaires. Des médicaments contre elles existent, mais ils agissent comme un tapis de bombes : ils tuent à la fois les cellules sénescentes et les cellules saines, avec de lourds effets indésirables.
Les auteurs de l'étude ont trouvé le moyen de frapper avec précision. À la surface des macrophages nuisibles, dans le tissu fibreux du foie et des poumons, se trouve la protéine P-sélectine, comme un signe distinctif sur une porte. Ils lui ont trouvé une clé : le fucoïdane, un polysaccharide extrait d'algues brunes, qui se lie solidement à cette protéine. À partir du fucoïdane, ils ont fabriqué des nanoparticules et y ont chargé deux types de médicaments : le sénolytique navitoclax, qui tue les cellules sénescentes, et le sénomorphe dBET6, qui supprime leurs sécrétions nocives. Les particules ont été administrées à des souris atteintes de fibrose du foie ou des poumons. Elles s'accumulaient précisément dans l'organe malade et, à l'intérieur de celui-ci, dans les macrophages sénescents porteurs de P-sélectine, sans toucher les autres cellules.
Le résultat s'est révélé double. D'une part, les nanoparticules ont réduit le dépôt de collagène et le nombre de fibroblastes activés aussi bien que le médicament libre, mais les effets indésirables graves ont disparu : chute des neutrophiles et des plaquettes, perte de poids, mort des animaux. D'autre part, après l'élimination des macrophages sénescents, les cellules dendritiques et les lymphocytes T sont revenus dans le tissu, et le profil des molécules de signalisation est passé d'anti-inflammatoire à immunostimulant. Dans des modèles de cancer du foie et du poumon développés sur un support fibreux, les nanoparticules combinées à l'immunothérapie provoquaient une régression durable des tumeurs et prolongeaient la vie des souris, alors que sans nanoparticules les tumeurs ne répondaient pas au traitement.
Le séquençage cellule par cellule a montré que la cible est une population particulière de macrophages, combinant des traits de sénescence et des traits de macrophages associés aux lipides. Ces cellules sécrètent des molécules immunosuppressives et vivent à côté des fibroblastes activés, en évinçant les cellules T. Ce sont elles qui se sont révélées les chefs du siège, maintenant le tissu cicatriciel en état de guerre contre l'immunité. En les frappant avec précision, les auteurs ont levé le blocus et permis aux cellules immunitaires de revenir dans la ville.
Pour l'instant, il s'agit de travaux chez la souris, mais ils ouvrent une voie directe vers les essais cliniques. Si, chez des patients atteints de fibrose du foie ou des poumons, la biopsie révèle les mêmes macrophages sénescents positifs à la P-sélectine, on pourra les sélectionner pour ce traitement. Et en oncologie, les nanoparticules peuvent élargir le cercle des patients qui bénéficient de l'immunothérapie, en levant la barrière fibreuse. Le sniper est prêt : il ne reste plus qu'à le tester chez l'humain.
Le fucoïdane est un polysaccharide extrait d'algues brunes, utilisé pendant des siècles en médecine traditionnelle en Asie de l'Est. Aujourd'hui, il sert de système de guidage pour les nanoparticules, car il se lie fermement à la P-sélectine à la surface des cellules.
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