Le paludisme reste l'une des principales menaces infectieuses, et les vaccins n'offrent qu'une protection partielle. La phase hépatique du parasite dure environ 48 heures, et pendant ce temps les lymphocytes T doivent trouver et éliminer tous les hépatocytes infectés, faute de quoi la maladie se déclare. On pensait auparavant que les cellules étaient attirées vers le site de l'infection par des signaux chimiques, mais les preuves directes manquaient. Ce travail fait figure d'exception : il existe bien des études sur la mobilité cellulaire dans des canaux et en microfluidique, mais personne n'avait transformé le réseau vasculaire vivant du foie en graphe pour analyser la recherche.
Des lymphocytes T activés ont été injectés à des souris, qui ont ensuite été infectées par des sporozoïtes de plasmodium. Grâce à la microscopie biphotonique, on a enregistré simultanément le déplacement des lymphocytes T, la position du parasite et la structure des sinusoïdes, colorées à la dextrane-rhodamine. Les images des vaisseaux ont été numérisées manuellement dans le logiciel Imaris et converties en graphe : les sommets correspondent aux points de ramification, les arêtes aux segments vasculaires, avec un poids égal à leur longueur. Ensuite, chaque position de cellule et de parasite a été projetée sur le sommet le plus proche du graphe. Pour évaluer l'attraction, les auteurs ont mis au point une métrique fondée sur la variation du plus court chemin jusqu'à la zone infectée, et l'ont comparée à la méthode classique utilisée en espace ouvert.
Dans les expériences en espace ouvert, une petite fraction des lymphocytes T semblait attirée vers le parasite, en particulier pour une taille moyenne d'amas. Mais l'analyse du déplacement sur le graphe des sinusoïdes a montré un nombre égal de cellules attirées et repoussées, ce qui indique l'absence de biais systématique. Les simulations de recherche aléatoire l'ont confirmé : un seul lymphocyte T par volume d'imagerie (soit environ 62 500 cellules par foie) trouve la zone infectée en 12 heures en moyenne, et en 48 heures avec une probabilité supérieure à 94 %. Même sans attraction, 10 cellules forment un amas autour du parasite en 6 heures, ce qui remet en question l'ancien modèle de recrutement dirigé.
Ce travail montre pour la première fois que, pour trouver efficacement une cible rare dans un tissu dense, une attraction chimique n'est pas nécessaire : un déplacement aléatoire le long du réseau vasculaire naturel suffit. Cela le distingue des études voisines, qui portaient sur la mobilité cellulaire dans des canaux artificiels ou sur l'analyse en espace ouvert. La méthode de conversion du réseau vasculaire en graphe ouvre la voie à une analyse quantitative des stratégies de recherche des cellules immunitaires dans des tissus réels.
La méthode pourrait être transposée à d'autres organes et à d'autres types de cellules, par exemple pour la recherche de cellules tumorales ou de foyers inflammatoires. Il faudra automatiser la numérisation des vaisseaux et tenir compte de l'hétérogénéité des tissus. À terme, cela permettra de prédire combien de cellules immunitaires sont nécessaires pour maîtriser une infection dans différentes conditions.
Ces résultats auront des retombées sur la mise au point de vaccins contre le paludisme et sur la compréhension de la surveillance immunitaire dans le foie et d'autres tissus denses.
Vérifier si la recherche aléatoire persiste chez les lymphocytes T induits par un vaccin, et non par transfert de cellules activées. Élargir l'analyse aux couches plus profondes du foie et à un plus grand nombre de parasites.
Ce travail relie la structure spatiale d'un tissu à l'efficacité de la réponse immunitaire, une question encore ouverte en immunologie. Il montre comment les contraintes du milieu peuvent se substituer à des mécanismes de guidage actifs, et propose un outil pour le vérifier dans d'autres systèmes.
La dimension fractale du graphe des sinusoïdes s'est révélée proche de 1,7–2,0, donc inférieure aux trois dimensions du foie. Autrement dit, les lymphocytes T cherchent leur cible dans un espace dont les propriétés le rapprochent davantage d'un plan que d'un volume, ce qui accélère la recherche aléatoire.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.