Dans un train bondé, certains passagers restent silencieux, d'autres se frayent un chemin vers la sortie en bousculant leurs voisins. Dans le sang de chaque personne apparaissent avec l'âge des cellules mutantes, et leur destin se ressemble : la plupart des changements sont neutres, comme des passagers qui se contentent de voyager, mais certains donnent un avantage à la cellule, qui se met alors à se diviser plus vite que les autres. Cette prolifération s'appelle hématopoïèse clonale, et elle augmente le risque de cancer du sang et de maladies cardiaques. Auparavant, les chercheurs cherchaient des mutations « pilotes » précises qui poussent la cellule en avant, mais dans ce nouveau travail, ils ont suivi une autre voie : compter tous les « passagers », ces mutations neutres qui s'accumulent simplement à chaque division.
Pour cela, ils ont pris les génomes complets du sang de 791 067 personnes issues de deux grandes biobanques : la britannique UK Biobank et l'américaine All of Us. Au lieu de chercher des pilotes connus, ils ont mesuré la charge globale de mutations passagères, des changements isolés qui n'apparaissent que chez une seule personne et n'influencent presque certainement pas la survie de la cellule. Pour écarter le bruit technique, ils n'ont gardé que les variants soutenus par 4 à 8 lectures sur une couverture de 30, ce qui correspond à un clone représentant un quart ou la moitié des cellules sanguines. Puis ils ont retiré l'influence de l'âge, du sexe et du tabagisme, et ont obtenu un trait quantitatif : à quel point le sang d'une personne est « encombré » de mutations neutres.
En comparant ce trait à des millions de variants génétiques, les auteurs ont trouvé 81 régions du génome associées à la charge de mutations. 39 d'entre elles étaient déjà connues par des études antérieures sur l'hématopoïèse clonale, notamment les gènes TERT, TCL1A, ATM, CHEK2 et BCL2. Mais 42 se sont révélées nouvelles : parmi elles, NFE2, le principal facteur de transcription de la maturation des érythrocytes et des plaquettes, MSANTD2, un régulateur de l'adhésion des cellules souches, PTPN7, une phosphatase de la voie de signalisation MAPK, et CD163, un récepteur des macrophages lié à la polarisation anti-inflammatoire. Une analyse séparée des variants rares a identifié 11 gènes candidats, et le plus marquant était MBD2, une protéine qui lit les marques méthylées sur l'ADN. Les variants délétères de ce « lecteur » augmentaient la charge de mutations autant que les mutations somatiques du « scripteur » DNMT3A ou de la « gomme » TET2.
En séparant les participants par sexe, les auteurs ont trouvé 14 nouveaux locus, dont RMND5B chez les femmes et OLIG3 chez les hommes. L'analyse par origine dans All of Us a révélé un locus africain KAZN/TMEM51 et un locus est-asiatique PTPRN2, avec un effet particulièrement important. La charge de mutations observée était plus fortement associée aux hémopathies malignes et à la mortalité que le risque polygénique calculé à partir des variants connus. L'analyse spatiale a mis en évidence une agrégation géographique : dans certaines régions, la charge de mutations est plus élevée que dans d'autres, et cela ne s'explique ni par le revenu, ni par la qualité de l'air, ni par la chimiothérapie. Il semble que des expositions environnementales non mesurées entrent en jeu.
On comprend désormais pourquoi certaines personnes accumulent des clones plus vite que d'autres : des variants héréditaires dans des dizaines de gènes contrôlent le processus même d'accumulation des mutations neutres. Au lieu de chercher des pilotes, ils ont mesuré la charge globale des passagers, ce qui a permis de trouver davantage de locus avec un échantillon plus petit que dans les études précédentes. Dès aujourd'hui, on peut intégrer cette charge dans les modèles de stratification du risque de leucémie myéloïde aiguë et d'autres maladies liées à l'âge. Et l'énigme de la géographie rappelle que le train de l'expansion clonale roule sur des rails que nous ne voyons pas encore tous.
Le gène MBD2, identifié dans ce travail, code une protéine qui lit les marques de méthylation sur l'ADN. Si DNMT3A est un écrivain et TET2 une gomme, alors MBD2 est un lecteur qui interprète ce qui est écrit. Les variants délétères de ce « lecteur » augmentent la charge mutationnelle tout comme les mutations somatiques de l'« écrivain » ou de la « gomme ».
L'idée que des mutations « passagères » neutres puissent servir d'horloges comptant l'âge d'un clone fait écho au concept d'horloge moléculaire du roman de Greg Egan, « La Cité des permutants », où l'âge des cellules est déterminé par l'accumulation de changements aléatoires.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.