L'atrophie de l'hippocampe est depuis longtemps considérée comme un marqueur du déclin cognitif lié au vieillissement, mais ses causes sont hétérogènes. Deux grands coupables : la pathologie d'Alzheimer (amyloïde et tau) et le LATE-NC (accumulation de la protéine TDP-43 dans les régions limbiques). La microglie, les cellules immunitaires du cerveau, s'active dans les deux cas, mais son rôle dans l'atrophie de l'hippocampe restait flou. À côté, dans les archives, figurent des travaux sur les cartes de l'âge cérébral, sur la manière dont un réseau de neurones lit un dossier médical, et sur des rayons qui soignent autant qu'ils mutilent. Le présent travail fait bande à part : il associe l'IRM post mortem à une histologie quantitative de la microglie, ce que ses voisins ne font pas.
Les chercheurs ont étudié 441 participants issus de cohortes sur le vieillissement (ROS, MAP, Clinical Core, MARS). Après le décès, le cerveau était fixé, puis, un mois plus tard, une IRM ex vivo était réalisée sur un scanner 3T à haute résolution (0,63 × 0,63 × 1,5 mm³). L'hippocampe était segmenté automatiquement, et son volume normalisé par rapport à celui de l'hémisphère. La microglie de la région CA1/subiculum était marquée par l'anticorps CR3-43 puis numérisée. La densité cellulaire était évaluée par apprentissage automatique sur la plateforme HALO AI, avec un classement des cellules par stade selon leur morphologie. La validation par rapport à un comptage stéréologique manuel a donné une corrélation de 0,93 pour la microglie totale et de 0,83 pour la microglie activée (stades 2/3). Ensuite, des régressions linéaires ont été construites, avec des ajustements pour la démographie, les pathologies concomitantes et les intervalles de fixation.
La densité totale de microglie était faiblement corrélée à un volume d'hippocampe plus petit (r_s = −0,149, p=0,002), mais après prise en compte des pathologies d'Alzheimer, du LATE-NC et des lésions vasculaires, ce lien disparaissait. Les prédicteurs indépendants de l'atrophie restaient l'amyloïde, les enchevêtrements tau et le LATE-NC. Le résultat principal : l'interaction entre le LATE-NC et la microglie. Pour chaque unité supplémentaire de densité de microglie, le LATE-NC était associé à une baisse supplémentaire du volume de l'hippocampe de 0,019 unité (p<0,05). Cet effet persistait aussi bien chez les personnes atteintes de la pathologie d'Alzheimer que chez celles qui ne l'étaient pas. Pour l'amyloïde et la protéine tau, aucune interaction avec la microglie n'a été détectée.
Ce travail montre que la microglie n'est pas un amplificateur universel de toute neurodégénérescence. Dans la pathologie d'Alzheimer, l'atrophie de l'hippocampe semble passer par des mécanismes indépendants de la densité de la microglie : dysfonctionnement synaptique, propagation de la protéine tau, perturbation du transport axonal. En revanche, dans le LATE-NC, la microglie joue un rôle clé dans les lésions de l'hippocampe. C'est ce qui distingue ce travail de ses voisins : ceux-ci étudiaient soit uniquement l'IRM, soit uniquement l'histologie, alors qu'ici les deux modalités sont réunies sur un même cerveau. Une telle approche permet de séparer la contribution des différentes pathologies.
Le sujet pourrait évoluer vers l'étude de la séquence temporelle : qu'est-ce qui vient en premier, l'activation de la microglie ou l'accumulation de TDP-43 ? Il faudra des modèles longitudinaux chez l'animal ou des études TEP de la microglie du vivant. Il serait également intéressant de vérifier quels phénotypes précis de microglie (pro-inflammatoires ou sénescents) amplifient l'atrophie dans le LATE-NC. Peut-être verra-t-on apparaître des cibles thérapeutiques visant à moduler la microglie spécifiquement dans la pathologie TDP-43.
Les résultats influenceront l'interprétation des biomarqueurs de neuroinflammation dans les essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer et le LATE. Ils indiqueront aussi pour quels patients une thérapie anti-inflammatoire pourrait être bénéfique.
Vérifier la reproductibilité dans une population plus diversifiée (pas seulement des femmes blanches non hispaniques de plus de 90 ans). Étudier d'autres marqueurs de la microglie, par exemple TREM2 ou CD68, et leur lien avec l'atrophie.
En neurobiologie du vieillissement, une question reste ouverte : pourquoi certains agrégats protéiques provoquent-ils une forte inflammation et une atrophie, et d'autres non ? Ce travail relie cela à une pathologie précise, le LATE-NC, et montre que la microglie peut être non pas un simple témoin, mais un acteur actif des lésions. C'est important pour comprendre l'hétérogénéité de la neurodégénérescence et pour concevoir des thérapies ciblées.
L'âge moyen des participants au moment du décès était de 90,1 ans, et la durée moyenne de scolarité de 16 ans. Il s'agit de l'une des cohortes les plus âgées et les plus instruites au monde.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.