Le cerveau comme une maison construite trop spacieuse : agréable à habiter, mais coûteuse à entretenir. On se représente généralement la maladie de Parkinson comme la démolition de cette maison, quand les neurones meurent et que les structures se ratatinent. Or une nouvelle étude portant sur les données de 46 349 personnes en bonne santé issues de la UK Biobank brosse un tout autre tableau : chez celles dont les gènes prédisposent à la maladie, le cerveau se révèle d'emblée plus grand, et non plus petit.
Les chercheurs ont calculé pour chaque participant un risque polygénique de maladie de Parkinson (la contribution cumulée de nombreux variants génétiques) et l'ont confronté à des mesures IRM détaillées. Résultat : un risque élevé est associé à une plus grande surface corticale dans toutes les régions, à un volume plus important des 14 structures sous-corticales et à des fibres de substance blanche mieux organisées (fraction d'anisotropie supérieure dans 35 des 73 faisceaux). L'épaisseur du cortex, elle, est par endroits plus faible, mais il ne s'agit pas d'une atrophie : c'est plutôt une particularité du développement, car un cortex fin sur une grande surface se rencontre souvent chez les personnes à haut niveau intellectuel.
Pour vérifier que ce lien n'était pas dû au hasard, les chercheurs ont eu recours à la randomisation mendélienne (une méthode qui évalue la causalité à partir de variants génétiques). Verdict : une grande surface corticale et un plus grand volume de substance grise sous-corticale augmentent potentiellement, de façon causale, le risque de maladie. Autrement dit, les gènes qui poussent le cerveau à croître davantage le rendent aussi plus vulnérable à Parkinson au grand âge.
Pourquoi en va-t-il ainsi ? La répartition du risque génétique par voies biologiques montre que l'effet sur la taille du cerveau est porté par des gènes étrangers à l'ensemble mito-lysosomal-autophagique (Mito-ALP), que l'on accuse d'ordinaire dans cette maladie. Ces gènes sont plus actifs avant la naissance et gouvernent la division cellulaire et l'organisation des microtubules. La vulnérabilité se met donc en place dès la vie intra-utérine, au moment où le cerveau fabrique trop de neurones et de connexions.
Une maison bâtie avec des marges demande plus d'énergie et d'entretien. Un gros cerveau compte plus de neurones et de synapses, donc plus d'endroits où peut s'accumuler la protéine toxique alpha-synucléine, caractéristique de la maladie de Parkinson. C'est peut-être cette densité excessive de connexions dans les neurones dopaminergiques qui les rend sélectivement vulnérables. Voilà qui explique pourquoi la maladie frappe des systèmes précis plutôt que l'ensemble du cerveau de façon uniforme.
Nous revenons donc à l'image de départ : une maison spacieuse est belle, mais coûte cher à entretenir. Les gènes qui ont permis au cerveau de devenir grand et efficace se muent en risque avec l'âge. Pour l'instant, c'est du savoir pur, sans application en vue, mais cela aide à comprendre pourquoi les données épidémiologiques sur la maladie de Parkinson sont si contradictoires, et suggère que les biomarqueurs précoces sont à chercher non pas du côté de l'atrophie, mais de celui des particularités du développement.
Le risque polygénique de maladie de Parkinson s'est révélé associé à un niveau d'éducation plus élevé, à un revenu supérieur et même à une consommation de tabac moindre, c'est-à-dire à des caractéristiques généralement considérées comme protectrices pour la santé du cerveau.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.