La maladie de Parkinson est habituellement associée à une perte de neurones et à une atrophie cérébrale, mais ce qui rend certaines personnes plus vulnérables que d'autres restait obscur. Les études génétiques ont identifié de nombreux variants qui augmentent le risque, mais leur influence sur la structure du cerveau chez les personnes en bonne santé commence seulement à être étudiée. Ce travail se situe à l'écart des recherches voisines : celles-ci portent sur la démence, le tremblement, la modélisation virtuelle du cerveau et les tumeurs, alors qu'ici, pour la première fois, le risque polygénique de maladie de Parkinson est mis en relation avec des données de neuroimagerie détaillées chez des milliers d'adultes et d'enfants en bonne santé.
Les chercheurs ont utilisé les données de la UK Biobank : 46 349 participants sans maladie neurologique, pour lesquels on disposait d'IRM, de données génétiques et de mesures comportementales. Pour chacun, un score de risque polygénique (PRS) de maladie de Parkinson a été calculé à partir des dernières données GWAS. Le cerveau a été mesuré selon six modalités : épaisseur et surface corticales, volumes des structures sous-corticales, anisotropie fractionnaire et diffusivité moyenne de la substance blanche, susceptibilité quantitative (QSM) de 16 noyaux. Les associations ont été recherchées par régression linéaire en ajustant sur l'âge, le sexe, le site d'imagerie et les composantes principales génétiques. En complément, une randomisation mendélienne, une analyse de l'expression des gènes au cours du développement (BrainSpan), un enrichissement des ensembles de gènes (MAGMA) et des corrélations génétiques (LDSC) ont été réalisés. Les résultats ont été reproduits dans la cohorte pédiatrique ABCD (âgés de 10 à 16 ans).
Le risque polygénique de maladie de Parkinson était positivement corrélé à la surface corticale dans toutes les régions (pFDR<0.001), au volume des 14 structures sous-corticales (pFDR<0.001) et à l'anisotropie fractionnaire de 35 des 73 faisceaux de substance blanche. La corrélation avec l'épaisseur corticale était négative, mais limitée aux régions frontales, temporales et limbiques. La QSM dans la substance noire, le putamen et le noyau caudé diminuait, ce qui indique l'absence de dégénérescence infraliminaire. Les effets expliquaient jusqu'à 0,92 % de la variance du volume des structures sous-corticales et 0,74 % de celle de la surface corticale. La randomisation mendélienne a montré une influence potentiellement causale d'une surface corticale plus grande et d'un volume plus important de substance grise sous-corticale sur le risque de maladie (IVW p<0.001). Dans la cohorte pédiatrique, les mêmes associations avec la surface corticale et le volume sous-cortical ont été reproduites aux quatre points temporels. La décomposition du PRS par voies a montré que l'effet sur la taille du cerveau est porté par des gènes extérieurs à l'ensemble mito-lysosomal-autophagique (Mito-ALP) ; ces gènes sont plus exprimés avant la naissance et enrichis en processus de division cellulaire et d'organisation des microtubules.
Ce travail modifie la conception de la vulnérabilité à la maladie de Parkinson : une partie du risque génétique n'agit pas par une dégénérescence précoce, mais par une croissance cérébrale accrue au cours du développement. Cela le distingue des études voisines, qui se concentrent sur l'atrophie ou les symptômes cliniques. Pour la première fois, il est montré que le risque polygénique de maladie de Parkinson est lié à une augmentation, et non à une diminution, des structures cérébrales, et que ce lien se manifeste dès l'enfance. Cette conclusion est étayée par la randomisation mendélienne et l'analyse de l'expression des gènes, ce qui la rend plus convaincante qu'une simple corrélation.
Le sujet pourrait évoluer vers l'étude des mécanismes cellulaires qui relient la prolifération des précurseurs neuronaux à la vulnérabilité ultérieure des neurones dopaminergiques. On cherchera peut-être à comprendre comment la densité synaptique et les besoins énergétiques d'un cerveau volumineux favorisent la propagation de l'alpha-synucléine. L'étude des interactions entre le risque génétique et les facteurs environnementaux à différentes périodes de la vie est également prometteuse.
Les résultats auront un impact sur l'épidémiologie de la maladie de Parkinson, sur l'interprétation des associations avec le tabagisme et le statut socio-économique, ainsi que sur la recherche de biomarqueurs précoces. Ils sont aussi importants pour comprendre les différences entre les maladies de Parkinson et d'Alzheimer en ce qui concerne la réserve cognitive.
La prochaine étape consiste à vérifier si un cerveau plus volumineux accélère réellement la propagation de l'alpha-synucléine pathologique dans les modèles et chez les patients. Il faut aussi étudier comment les gènes du neurodéveloppement interagissent avec les voies mitochondriales et lysosomales tout au long de la vie.
Pour les neurosciences, le problème non résolu majeur est de savoir pourquoi certains systèmes neuronaux sont sélectivement vulnérables à la neurodégénérescence. Ce travail relie cette vulnérabilité à des particularités du développement précoce, ce qui fait écho à l'hypothèse du « coût » d'un cerveau volumineux. La question reste ouverte de savoir comment un nombre accru de neurones et de connexions conduit à l'accumulation de protéines toxiques précisément dans les neurones dopaminergiques.
Le risque polygénique de maladie de Parkinson s'est révélé associé à un niveau d'éducation plus élevé, à un revenu supérieur et même à une consommation de tabac moindre, c'est-à-dire à des caractéristiques généralement considérées comme protectrices pour la santé du cerveau.
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