Dans un orchestre qui joue la même symphonie pendant des années, les musiciens finissent par se décaler : chacun joue pour soi, mais les notes restent les mêmes. C'est à peu près ce qui se passe dans les cellules qui vieillissent. Des scientifiques ont proposé un moyen de mesurer ce désaccord, c'est-à-dire la fidélité avec laquelle chaque cellule suit le programme collectif d'expression des gènes.
La nouvelle méthode ne nécessite aucun marqueur de vieillissement prédéfini. Pour chaque cellule, on calcule à quel point l'expression de chaque gène s'écarte de la valeur prédite, que le modèle apprend à partir de l'ensemble de la population cellulaire. Le bruit technique dû au séquençage est pris en compte séparément. Dans les simulations, des changements coordonnés n'augmentaient presque pas la dyscoordination, tandis qu'un bruit indépendant l'augmentait. Cela signifie que la mesure capture bien une perte de coordination, et non un changement de programme.
Dans la moelle osseuse de souris et d'humains, la dyscoordination augmentait de façon monotone avec l'âge dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques, mais pas dans les cellules terminalement différenciées. Chez les souris de 30 mois, elle est en moyenne supérieure de 40 % à celle des souris de 1 mois, et les monocytes ne présentent pas cette hausse. Dans les lymphocytes T, la dyscoordination était plus élevée dans les grands clones et dans les tumeurs de haut grade, et diminuait après immunothérapie. Dans les reins et le foie, le tableau est similaire : avec l'âge, les cellules jouent de plus en plus à contretemps, surtout dans les zones de renouvellement actif.
Les gènes qui perdent en précision d'expression sont enrichis en voies de maintien du génome et de la protéostase, tandis que les gènes activés dans les cellules fortement dyscoordonnées relèvent de programmes inflammatoires et fibreux. Cela relie le désaccord moléculaire au déclin fonctionnel des tissus. Auparavant, on ne savait pas s'il était possible de distinguer la perte de précision de changements coordonnés d'état. Désormais, il est clair que la dyscoordination est une propriété mesurable à part entière, qui augmente avec l'âge dans les compartiments régénératifs, corrèle avec l'âge mitotique et l'instabilité génomique, et peut diminuer après traitement.
La méthode peut s'appliquer à n'importe quelles données unicellulaires sans réentraînement. Cela ouvre la voie à une évaluation du vieillissement cellulaire sans marqueur dans les atlas de cellules uniques. L'orchestre continue de jouer, mais nous disposons maintenant d'une partition pour entendre qui se décale.
Chez les cellules souches hématopoïétiques de souris, la dyscoordination augmente avec l'âge de façon presque linéaire : chez les souris de 30 mois, elle est en moyenne 40 % plus élevée que chez celles de 1 mois. Pourtant, chez les monocytes terminalement différenciés, cette augmentation n'existe pas, même s'ils vieillissent aussi.
Dans le roman de Greg Egan « La Cité des permutants », des humains numérisent leur conscience mais se heurtent à la dégradation des copies due à l'accumulation d'erreurs aléatoires. Une idée similaire est au cœur de ce travail : le vieillissement cellulaire peut être vu comme une perte progressive de la fidélité de reproduction du programme, et pas seulement comme un changement du programme lui-même.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.