Le vieillissement des CSH s'accompagne d'une expansion de clones à biais myéloïde, d'une accumulation de mutations et d'une perte du potentiel régénératif. On savait déjà que la transplantation de CSH âgées dans un microenvironnement jeune ne restaure pas complètement leurs fonctions, ce qui indique la prédominance de mécanismes intrinsèques du vieillissement. Les travaux voisins dans l'archive portent sur la sénescence cellulaire, les paysages épigénétiques et la manipulation de la lumière au niveau atomique, mais n'abordent pas la reprogrammation des CSH in vivo. Ce travail comble cette lacune en montrant qu'une reprogrammation partielle de courte durée peut modifier durablement la trajectoire du vieillissement des CSH.
Les auteurs ont utilisé des souris transgéniques dont l'expression des quatre facteurs Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) est inductible par la doxycycline. À l'âge de 2 à 3 mois, les souris ont reçu de la doxycycline dans leur eau de boisson pendant 16 jours, puis les animaux sont restés sans traitement jusqu'à l'âge de 20 à 24 mois. Les effets ont été évalués par cytométrie en flux, transplantations compétitives de moelle osseuse, séquençage de l'ARN (en masse et sur cellules uniques), ATAC-seq pour l'ouverture de la chromatine et CUT&Tag pour le marquage de l'hétérochromatine H3K9me3. En complément, les auteurs ont testé la contribution des éléments mobiles à l'aide de la lamivudine, un inhibiteur de la transcriptase inverse, et le rôle d'AP-1 à l'aide de l'inhibiteur T-5224.
Une induction unique d'OSKM chez le jeune a empêché l'augmentation liée à l'âge du nombre de CSH, le déséquilibre myéloïde et l'accumulation de lésions de l'ADN (foyers γH2AX). Chez les souris âgées ayant reçu de la doxycycline, les paramètres sanguins et médullaires se sont rétablis à des niveaux proches de ceux des jeunes. L'analyse transcriptomique a montré que le profil d'expression des CSH âgées traitées est plus proche de celui des jeunes que de celui des âgées non traitées. Sur le plan épigénétique, la reprogrammation a empêché la perte de H3K9me3 sur les éléments mobiles et l'ouverture de la chromatine aux sites de liaison d'AP-1. L'inhibition de la transcriptase inverse par la lamivudine a amélioré la fonction des CSH âgées, confirmant la contribution des éléments mobiles. L'inhibiteur d'AP-1 T-5224 a empêché la baisse de clonogénicité induite par l'inflammation, mais n'a pas eu d'effet sur les cellules déjà reprogrammées.
Ce travail montre que le vieillissement des CSH est en grande partie réversible sur le plan épigénétique : une brève exposition aux facteurs Yamanaka crée un état durable, résistant au stress lié à l'âge. Contrairement aux travaux voisins, qui décrivent les changements liés à l'âge, cette étude démontre pour la première fois qu'une intervention unique chez le jeune produit un effet protecteur à long terme. Cela déplace l'attention de la correction de cellules déjà vieillies vers la prévention du vieillissement par une reprogrammation épigénétique précoce.
Il est possible que des approches similaires puissent être adaptées à l'humain, par exemple grâce à de petites molécules imitant l'action d'OSKM, ou par une expression temporaire des facteurs en culture avant la transplantation. Il serait prometteur d'étudier comment se forme précisément la mémoire épigénétique et si l'on peut l'effacer ou la réécrire. Il importe aussi de vérifier si ce mécanisme fonctionne dans d'autres systèmes de cellules souches et face à différents types de stress.
Les résultats pourraient influencer l'élaboration de stratégies de rajeunissement du système hématopoïétique, la prévention des maladies sanguines liées à l'âge et l'amélioration des résultats des transplantations de moelle osseuse. La compréhension du rôle d'AP-1 et des éléments mobiles ouvre de nouvelles cibles pour une action médicamenteuse.
Il faut déterminer quelles modifications épigénétiques précises sont responsables de la mémoire à long terme et définir l'ensemble minimal de facteurs suffisant pour protéger les CSH. L'étape suivante consistera à vérifier l'innocuité et l'efficacité de l'approche sur des modèles proches de l'humain.
Ce travail touche directement au problème non résolu de la réversibilité du vieillissement des cellules souches : on ne savait toujours pas si l'on pouvait prévenir les changements liés à l'âge, et pas seulement les ralentir. Il relie aussi l'instabilité épigénétique à l'activation des éléments mobiles et au stress inflammatoire, un domaine encore peu étudié en hématologie.
Une seule cure de doxycycline de 16 jours administrée chez le jeune a protégé les souris contre le déclin de l'hématopoïèse lié à l'âge pendant presque toute leur vie, alors que les facteurs Yamanaka eux-mêmes cessaient d'être exprimés dès le mois suivant.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.