Le vieillissement du système immunitaire emprunte des chemins variés. Chez les personnes en bonne santé, il est progressif ; dans les maladies chroniques comme le diabète de type 2, il peut s'accélérer. Autour de ce travail gravitent des recherches sur la façon dont les lymphocytes T reconnaissent l'ennemi, sur la manière dont les cellules sentinelles tendent un piège au cancer, et sur les raisons pour lesquelles les cellules chasseresses se fatiguent. Cet article ajoute une touche importante à ce tableau : il montre que l'environnement inflammatoire du diabète ne se contente pas d'accélérer le vieillissement, il modifie la trajectoire même du développement des lymphocytes T.
Les chercheurs ont prélevé du sang chez des personnes âgées atteintes ou non de diabète de type 2, ainsi que chez des patients atteints de cardiomyopathie. Par cytométrie en flux, ils ont réparti les lymphocytes T CD8+ en sous-types selon les marqueurs CD45RA, CCR7, CD27 et CD28. Ils ont ensuite mesuré la longueur des télomères, analysé la diversité des récepteurs des lymphocytes T et vérifié la réaction des cellules à une stimulation. Pour comprendre le rôle du TGFβ1, ils ont incubé des cellules de donneurs sains avec cette molécule et observé l'apparition éventuelle de signes caractéristiques du diabète. En complément, ils ont marqué les cellules au zirconium 89 radioactif et les ont injectées à des souris afin de suivre leurs déplacements dans l'organisme.
Chez les patients diabétiques, on trouvait davantage de lymphocytes T mémoire hautement différenciés (TEMRA), dont les télomères étaient plus courts et le répertoire de récepteurs moins diversifié. Ces cellules portaient moins de récepteurs KLRG1, NKG2D et NKG2A, qui aident normalement les lymphocytes T à tuer les cellules infectées ou sénescentes. À la place, le récepteur KLRG1 s'accumulait à l'intérieur de la cellule, signe d'un défaut de retour à la surface. Le taux de TGFβ1 dans le sang des diabétiques était plus élevé, et le traitement de cellules saines au TGFβ1 reproduisait ces changements : baisse de KLRG1, NKG2D et NKG2A, hausse de p21 et diminution de rab11a. De plus, les lymphocytes T des diabétiques libéraient moins bien leurs granules cytotoxiques après stimulation, alors que le nombre de granules eux-mêmes n'était pas inférieur. Dans les expériences sur souris, les cellules issues de diabétiques s'accumulaient dans la rate plus fortement que les cellules de personnes saines.
Ce travail se distingue des études voisines parce qu'il relie le vieillissement immunitaire non pas simplement à l'âge, mais à une maladie précise. Il montre que l'environnement inflammatoire du diabète ne fait pas qu'accélérer le vieillissement : il crée un type particulier de lymphocytes T qui perdent leur capacité de surveillance immunitaire normale. Cela pourrait expliquer pourquoi les personnes diabétiques présentent un risque plus élevé d'infections et de cancers. En outre, l'étude désigne le TGFβ1 comme cible thérapeutique possible, tout en soulignant qu'une simple réduction de l'inflammation pourrait ne pas suffire.
La prochaine étape consiste à déterminer si ces changements sont réversibles. Si l'on supprime le TGFβ1 ou l'inflammation, les cellules retrouvent-elles un état normal ? Il faut aussi vérifier dans quelle mesure ces lymphocytes T protègent réellement moins bien contre les infections et le cancer dans un organisme vivant. Des méthodes verront peut-être le jour pour restaurer les récepteurs à la surface des cellules ou améliorer leur cytotoxicité.
Ces résultats sont importants pour comprendre le déficit immunitaire lié au diabète et peuvent influencer la mise au point de traitements visant à restaurer la fonction des lymphocytes T. Ils sont également utiles en gérontologie, car ils montrent comment les maladies chroniques déforment le vieillissement normal du système immunitaire.
Vérifier comment la suppression du TGFβ1 ou le blocage de sa voie de signalisation influence le phénotype et la fonction des cellules TEMRA chez les patients diabétiques. Évaluer si des moyens pharmacologiques peuvent restaurer l'expression des récepteurs NK et la cytotoxicité.
En immunologie, une question reste ouverte : pourquoi la surveillance immunitaire s'affaiblit-elle dans les maladies inflammatoires chroniques ? Ce travail relie la perte des récepteurs NK et le défaut de dégranulation à une voie de signalisation précise, celle du TGFβ1, ce qui offre un nouveau point d'application pour les recherches futures. On ignore toutefois s'il s'agit d'un trait commun à toutes les inflammations chroniques ou d'une spécificité du diabète.
Chez les patients diabétiques, les lymphocytes T mémoire ont des télomères plus courts, mais aussi davantage de télomérase (TERT) que leurs pairs en bonne santé. Le paradoxe est frappant : la cellule tente de compenser l'usure, sans pouvoir arrêter le vieillissement.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.