Огромный гараж с сотнями парковочных мест. Вы подъезжаете на крошечной машинке — молекуле будущего лекарства — и хотите найти единственный свободный бокс, куда она встанет как влитая. Только боксы эти не бетонные, а сплетены из цепочек ДНК или РНК, и правил парковки никто не вывесил. Долгое время инженеры-вычислители решали эту задачу, перебирая варианты по законам физики: считали, как атомы отталкиваются и притягиваются, искали самую удобную позу. Но расчёты шли медленно, а ошибок было много — как если бы парковаться с завязанными глазами, ориентируясь лишь на слабый писк парктроника.
Группа из Университета Северной Каролины и смежных лабораторий предложила другой путь. Они создали нейросеть NucleoDock, которая учится парковаться на тренажёре. Сперва её натаскали на миллионах синтетических примеров — их сгенерировала упрощённая физическая модель, быстро набрасывающая миллионы возможных стыковок. Курсант сперва откатал тысячу часов на симуляторе, а потом пересел в настоящий автомобиль. Затем сеть доучили на реальных, тщательно проверенных снимках — кристаллических структурах, где положение каждого атома известно с точностью до десятых долей ангстрема (один ангстрем — это десять миллиардных долей метра, примерно размер атома водорода).
Результат впечатляет. На тестовом наборе из 125 реальных комплексов нуклеиновая кислота–лиганд программа правильно угадала позу в 56% случаев с точностью до 2 ангстрем (это примерно ширина двух атомов углерода, уложенных вплотную). Старый добрый rDock на тех же данных показал лишь 29%. При этом NucleoDock выдаёт сто вариантов парковки всего за пять секунд — быстрее, чем человек моргает. В виртуальном скрининге, когда из огромной библиотеки веществ нужно выудить самые перспективные, новый подход тоже нашёл больше хитов на ранних этапах.
Такой гибридный метод — смесь грубой физики и тонкой настройки на реальных данных — может стать мостом между миром белковых мишеней и менее изученным миром нуклеиновых кислот. Ведь если мы научимся надёжно загонять лекарства прямо в «гаражи» ДНК, откроется путь к терапии болезней, которые пока считаются неизлечимыми.
Две трети всех одобренных лекарств нацелены на белки, и лишь единицы — напрямую на ДНК или РНК. При этом в каждой клетке человека около двух метров ДНК, упакованной в ядро размером с микрометр — как если бы нить длиной с футбольное поле свернули в горошину.
В романе «Эволюция» Грега Бира генная инженерия будущего позволяет конструировать молекулы, которые вклиниваются прямо в спирали ДНК и переписывают наследственность на лету — примерно такую задачу и решают современные программы стыковки.